Physiologische Bedeutung der APP/APLPs Dimerisierung

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Die physiologische Funktion APP ist bislang noch weitestgehend unverstanden. Neuere Studien und eigene Untersuchungen ergaben, dass APP, APLP1 und APLP2 (APP/APLPs) mittels der Ektodomäne homo- und heterotypische cis-Dimere ausbilden können. Zudem ergaben unsere Untersuchungen dass APP/APLPs trans-Dimere ausformen, die den extrazellulären Raum zwischen zwei Zellen überbrücken, wodurch die Ausbildung von Zell- Zell-Kontakten vermittelt wird. Aufgrund dieser Studien erscheint es wahrscheinlich, dass APP/APLPs eine wichtige Rolle bei der Zelladhäsion spielen.Im Rahmen dieses Forschungsantrags wollen wir die Auswirkung der transzellulären Dimerisierung von APP/APLPs auf Zell-Mobilität, neuronale Differenzierung und Synaptogenese untersuchen. Zudem wollen wir herausfinden in welcher Form (Monomer oder Dimer) endogenes APP, APLP1 und APLP2 in den verschiedenen subzellulären Kompartimenten vorkommen und analysieren, welche Auswirkung die Homo- und Hetero- Dimerisierung auf den subzellulären Transport in polarisierten und nicht- polarisierten Zellen nimmt. Außerdem wollen wir Untersuchungen zur Struktur der extrazellulären Domäne von APP, APLP1 und APLP2 vornehmen.Diese Untersuchungen werden neue Einblicke in die strukturellen Veränderungen von APP/APLPs bei der Dimerisierung bringen und zeigen welche Funktion der cis- und trans- Dimerisierung beim subzellulären Transport, der neuronalen Differenzierung, Migration und Synaptogenese zukommt. Dies wird wesentliche Rückschlüsse auf die physiologische Wirkungsweise und pathogene Rolle von APP/APLPs bei der Alzheimer Krankheit zulassen.