Die pathophysiologische Bedeutung von Rezeptoren des Komplement-Anaphylatoxin C5a in ther Pathogenese der Restenose und Atherosklerose

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Die molekulare Regulation und Funktion der zwei Rezeptoren des Komplement C5a, nämlich C5a-Rezeptor (C5aR, CD88) und C5a-receptor like 2 (C5L2), in der Pathogenese der Neointimabildung und Atherosklerose ist unklar. In dem hier beantragten Projekt wird die funktionale Rolle von C5aR und C5L2 sowohl im Restenosemodell nach einer Gefäßverletzung als auch in diät-induzierter Atherosklerose in Doppel-knock-out (KO) (C5aR-KO/ApoE-KO und C5L2-KO/ApoE-KO) Mausmodellen mit der Hypothese einer differentiellen Beteiligung und gegenseitiger Regulation untersucht. Hier soll die Frage beantwortet werden, ob die C5aR und C5L2 in Zellen der atherosklerotischen Plaques ko-exprimieren, sich diese gegenseitig regulieren/modulieren und daraus folgend die Atherosklerose und Restenose beeinflussen. Mit den Ergebnissen im Atherosklerosemodell bietet sich die Chance, die Stadien-abhängigen Effekte von C5aR zu identifizieren und damit effektivere Behandlungsstrategien mit C5aR Antagonisten zu entwickeln. Ein besseres Verständnis der Interaktion dieser Rezeptorsysteme und neue Erkenntnisse zur Rolle von C5L2 können dazu führen, dass C5L2 in näherer Zukunft selber ein therapeutisches Target werden kann. Die Untersuchungen mit dem humanen C5aR-Antagonisten (C5aRA) könnten eine tierexperimentielle Grundlage für zukünftige humane Studien darstellen.