Differenzierung molekularer Determinanten der G-Protein Selektivität des TSH-Rezeptors als Perspektive für neue Therapieansätze

TSH 受体 G 蛋白选择性的分子决定因素的分化作为新治疗方法的视角

• 批准号: 26047439
• 负责人: Dr. Gerd Krause
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Endokrinologie, Nephrologie und Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/26047439?language=en
• 关键词: Differenzierung; molekularer; Determinanten; der; Protein

Die TSH-Rezeptor (TSHR) Signalkaskade ist der wichtigste physiologische Regulator des Schilddrüsenwachstums und der Schilddrüsenfunktion. Die Diskriminierung zwischen den unterschiedlichen TSHR- vermittelten Prozessen der downstream Signalisierung in der Zelle wie z.B. Zellwachstum oder Schilddrüsenhormonsynthese erfolgt überwiegend durch unterschiedliche Wechselwirkungen zwischen membranständigem Rezeptor und den intrazellulären G-Proteinen. Der zu den Glykoprotein-Hormon-Rezeptoren (GPHR) gehörende heptahelikale Rezeptor des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSHR) kann verschiedene G-Protein-Subtypen koppeln, wobei Gas und Gaq dominant sind. Die molekularen Mechanismen und die zu Grunde liegenden Details auf Aminosäureebene, insbesondere der selektiven Interaktion mit den verschiedenen G-Protein- Subtypen sind bis heute nicht verstanden. Die G-Proteine vermitteln spezifische Signalkaskaden unterschiedlicher Funktionen. Unter Ausnutzung der selektiven funktionellen Besonderheiten zahlreicher konstitutiv aktiver Mutanten des TSHRs ist es Ziel dieses Projektes zu verstehen, welche molekularen und strukturellen Determinanten im TSHR notwendig sind, um die unterschiedlichen G-Proteine selektiv zu aktivieren. Dazu sollen erstmals systematische Struktur-Funktions-Studien an der gesamten potentiellen intermolekularen Schnittstelle TSHR / G-Proteine subtyp-selektierende und aktivierende Kontaktpunkte der Protagonisten identifiziert und molekular charakterisiert werden. Dabei soll auch der Einfluss einer oligomeren Organisation des TSHRs auf die selektive intrazelluläre Signalisierung berücksichtigt werden. Mit diesem Projekt sollen Grundlagen für weitere pharmakotherapeutische Ansätze geschaffen werden, welche gezielt in die unterschiedlichen Gs-, GQoder Gj-gekoppelten Prozesse der downstream Signatisierung selektiv regulatorisch eingreifen und zu diesem Zweck direkt an der Schnittstelle Rezeptor-G-Protein-Interaktion intervenieren. Durch die hohe Sequenz-/Strukturähnlichkeit des TSHRs mit dem CG/LHR bzw. dem FSHR sowie ihrer Hormone, ist zu erwarten, dass die angestrebten Ergebnisse auf den FSHR und CG/LHR übertragbar sind, aber auch Aufschluss über selektive Unterscheidungsmuster geben.

促甲状腺激素受体（TSHR）信号是儿童排泄物的重要生理调节器和儿童排泄物的功能。TSHR的下行信令传输将在Zelle的下行信令中进行，如Z.B. Zellwachstum or der Schilddrüsencht synthese erfolgt überwiegend durch unteriedliche Wechselenkungen zwischen membranständigem Rezeptor und den intrazellulären G-Proteinen.糖蛋白-激素-受体（GPHR）是一种七肽类激素受体（TSHR），它可以检测G蛋白亚型，其中Gas和Gaq占优势。分子机制和基本原理关于氨基糖苷的详细信息，包括选择性相互作用与变异的G蛋白亚型，目前还不清楚。G-Proteine特别适合于特殊功能的信号检查。在选择性功能性甲状腺激素受体突变的基础上，我们发现了许多关于甲状腺激素受体的分子和结构决定因素，即G蛋白的选择性突变。本文研究了TSHR /G-蛋白质亚型选择和活性比较的系统结构功能和分子间相互作用。Dabei soll auch der Einfluss einer oligomeren Organisation des TSHR auf die selektive intrazelluläre Signalisierung berücksichtigt韦尔登.该项目解决了用于其他药物治疗的基础研究韦尔登，在下游Signatisierung selektiv regulatorisch eingreifen和zu diesem Zweck direkt an der Schnittstelle Rezeptor-G-Protein-Interraktion intervenieren的非干扰性Gs-、GQoder Gj-gekoppelten Prozesse中进行了研究。将TSHR与CG/LHR bzw一起测序。FSHR分泌激素，这是一个值得注意的问题，因为FSHR和CG/LHR的焦虑反应是有选择性的。