Funktion und Struktur von rezeptorinternem Transmitter (rIT) und multipler intramolekularer Aktivierungsmechanismus des TSH-Rezeptors

受体内递质（rIT）的功能和结构及TSH受体的多重分子内激活机制

• 批准号: 5425976
• 负责人: Dr. Gerd Krause
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Endokrinologie, Nephrologie und Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5425976?language=en
• 关键词: Funktion; und; Struktur; von; rezeptorinternem

Die Entwicklung niedermolekularer Liganden für den ThyrotropinRezeptor (TSHR) war bisher nicht erfolgreich, da der erste Aktivierungssehritt sich grundlegend von anderen G-Protein gekoppelten Rezeptoren unterscheidet. Ausgehend von pathogenen Mutanten mit konstitutiver Aktivierung der Glycoproteinhormon-Rezeptoren und deren diversen Krankheitsbildem wie z.B. Hyperthyreose wurde die Ausgangshypothese für einen rezeptorinternen stillen Transmitter (RIT) entwickelt, der nach Hormonbindung die Rezeptoraktivierung vermittelt. Die Aufklärung des initialen Aktivierungsmechanismus der rezeptorinternen Signalweiterleitung, die Identifizierung des RIT und die Herausarbeitung molekularer Angriffsorte für potenzielle Antagonisten bzw. inverse Agonisten, soll neue Wege für eine pharmakologische Intmention direkt am TSHR eröffnen, mit dem Ziel, die Therapie der Hyperthyreose bei Schilddrüsenautonomie auf den molekularen TSH-Rezeptordefekt zu fokussieren. Unter Ausnutzung von Kristallstrukturen sollen homologe 3D-Strukturmodelle der Hormone, der Ektodomäne und der Transmembrandomäne generiert werden. Durch Verknüpfung mit funktionellen Daten zu spezifischen Aminosäurepositionen ist es möglich, die Komponenten räumlich zueinander anzuordnen, und potenzielle Interaktionsepitope stark einzugrenzen. Deren funktionelle Verifizierung erfolgt durch gezielte Chimärenbildung, Mutationen und Peptidmapping. Mittels iterativer Strategie Proteindesign - Hypothese - Experiment werden einzelne Aminosäuren von Struktur-Funktionsmustem der initialen Aktivierung für den TSHR eingeengt. Durch die hohe Sequenz-/Strukturähnlichkeit des TSHR mit dem CG/LHR bzw. dem FSHR sowie ihrer Hormone, ist zu erwarten, dass die angestrebten Ergebnisse auf den FSHR und CG/LHR übertragbar sind, aber auch Aufschluss über selektive Unterscheidungsmuster geben.

TSHR(TSHR)战争是一场战争，这是一个传奇和G-蛋白重组的传奇。Ausgehend von病源Mutanten MIT konstitutiver Aktivierung der糖蛋白激素-Rezeptoren and Deren Dedsen Krankheitsbildem Wie Z.b.高甲状腺功能障碍Ausangshypothe für einen rezeptorinteren stillen递质(RIT)entwickelt，der nach Hormonbindung die Rezeptoraktivierung vermittelt.从根本上来说，这是一件很重要的事情，因为这是一件很重要的事情，因为这是一件非常重要的事情。在Ausnutzung von Kristallstrukturen Sollen同系物3D-StrukturModelder激素下，我们发现了Ektodonäne和Der Transmdomäne Generiert。从现在到现在，我都不知道怎么做才能做到这一点。在此基础上，我们进行了功能验证和多肽映射。在此基础上，我们进行了一系列的试验，这些试验都是从最初的实验开始的。在此过程中--/Struktureähnlichkeit des TSHR MIT DEM CG/LHR bzw.DEM FSHR Sowie Ier hrer，ist zu erwarten，dass die die angestinisse auf den FSHR und CG/LHRübertrabar sind，aber auch Aufschlussüber selseltive Unterscheidungsmuster geben.