Molekulare Mechanismen der TNF-Signalkomplexbildung und Signalinitiierung

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Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ist eines der wichtigsten Mitglieder einer homologen Ligandenfamilie und bindet an zwei Membranrezeptoren, TNFR1 und TNFR2. Merkmalgebend ist, dass TNFR1 von löslichem TNF (sTNF) und membranständigem TNF (memTNF) ähnlich stark stimuliert wird, wohingegen eine effiziente Aktivierung von TNFR2 lediglich durch memTNF möglich ist. Eigene Vorarbeiten haben gezeigt, dass für eine TNFSignalinitiierung stets große Ligand/Rezeptor-Cluster entstehen müssen. Funktionelle, wie auch strukturelle Analysen mit Hilfe einer Vielzahl von Rezeptormutanten haben weiter ergeben, dass molekulare Interaktionen auf mehreren Ebenen zur Clusterbildung beitragen. In weiterführenden Arbeiten sollen diese funktioneilen Daten durch Untersuchungen der Rezeptorverteilung in Membrankompartimenten biochemisch wie auch durch Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FCS) ergänzt werden. Parallel soll charakterisiert werden, welche strukturellen Elemente nahe bzw. innerhalb der Transmembranregionen der TNFR die unterschiedlichen Signal- und Diffusionsverhalten bzw. die Lokalisation beider Rezeptoren in bzw. außerhalb dieser Mikrokompartimente determinieren. Schließlich möchte ich - motiviert durch die Relevanz in der TNFR1-vermittelten Signaltransduktion - die Kinase TAK-1 auf ihre Funktion im TNFR2-Signalkomplex hin untersuchen.