Development of innovative drug candidates by target guided synthesis

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本研究では、標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる手法である「標的誘導型合成」により、より簡便かつ迅速に、医薬品候補化合物を見出すことを目的とする。具体的には、①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製、②invitro in situクリックケミストリー、③in cell in situクリックケミストリー、を実行している。①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製：酵素触媒反応を利用した標的誘導型合成では、基質を模倣した化合物が酵素活性中心で触媒反応を施され、補酵素との共有結合形成や標的酵素自身の修飾を導き、酵素を阻害する。本研究では、触媒反応に基づいたリシン脱メチル化酵素阻害薬を創製する。令和４年度は、前年度に得られたリシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を基に、新規化合物を設計、合成し、酵素阻害活性評価を行った結果、さらに高活性な新規リシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。②in vitro in situクリックケミストリー：本研究では、金属含有酵素阻害薬創製のための標的誘導型合成を用いてリシン脱メチル化酵素阻害薬の探索を行っている。令和４年度は、前年度に合成したアジドフラグメントおよびアルキンフラグメントを用いて、in vitro in situクリックケミストリースクリーニングを行った結果、新規リシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。③in cell in situクリックケミストリー：本研究では、生体直交型かつ高収率で反応が進行するテトラジン-アルケン間の逆電子要請型Diels-Alder反応を利用して、in cell in situクリックケミストリーを行っている。令和４年度は、前年度に合成したテトラジンフラグメントおよびアルケンフラグメントを用いて、in cell in situクリックケミストリーのスクリーニングを行い、新規キメラ型阻害薬を見出した。