Development of innovative drug candidates by target guided synthesis

通过靶向引导合成开发创新候选药物

• 批准号: 21H04795
• 负责人: 鈴木 孝禎
• 金额: $ 26.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-05 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04795/
• 关键词: 標的誘導型合成; 医薬品; 阻害薬; in situクリックケミストリー; 創薬

本研究では、標的タンパク質自身に阻害薬を合成させる手法である「標的誘導型合成」により、より簡便かつ迅速に、医薬品候補化合物を見出すことを目的とする。具体的には、①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製、②invitro in situクリックケミストリー、③in cell in situクリックケミストリー、を実行している。①標的酵素の触媒メカニズムに基づいた阻害薬の創製：酵素触媒反応を利用した標的誘導型合成では、基質を模倣した化合物が酵素活性中心で触媒反応を施され、補酵素との共有結合形成や標的酵素自身の修飾を導き、酵素を阻害する。本研究では、触媒反応に基づいたリシン脱メチル化酵素阻害薬を創製する。令和４年度は、前年度に得られたリシン脱メチル化酵素阻害薬の構造を基に、新規化合物を設計、合成し、酵素阻害活性評価を行った結果、さらに高活性な新規リシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。②in vitro in situクリックケミストリー：本研究では、金属含有酵素阻害薬創製のための標的誘導型合成を用いてリシン脱メチル化酵素阻害薬の探索を行っている。令和４年度は、前年度に合成したアジドフラグメントおよびアルキンフラグメントを用いて、in vitro in situクリックケミストリースクリーニングを行った結果、新規リシン脱メチル化酵素阻害薬を見出した。③in cell in situクリックケミストリー：本研究では、生体直交型かつ高収率で反応が進行するテトラジン-アルケン間の逆電子要請型Diels-Alder反応を利用して、in cell in situクリックケミストリーを行っている。令和４年度は、前年度に合成したテトラジンフラグメントおよびアルケンフラグメントを用いて、in cell in situクリックケミストリーのスクリーニングを行い、新規キメラ型阻害薬を見出した。

In this study, the target substance itself was synthesized by a method called "target-induced synthesis", which was simple and rapid, and the candidate compound for medical drugs was discovered. Specific aspects include: (1) creation of inhibitor in the base of target enzyme catalyst system;(2) invitro in situ;(3) in cell in situ; and (4) implementation. (1) Creation of inhibitors for target enzyme catalyst system: enzyme catalyst reaction utilization, target inducible synthesis, substrate mimicking, compound enzyme active center, catalyst reaction application, complementary enzyme co-binding, formation of target enzyme modification, enzyme inhibition. In this study, we aim to develop a novel enzyme inhibitor for catalytic degradation. In 2010 and 2014, the structure, synthesis and activity evaluation of new enzyme inhibitors were reported. In this study, we explored the application of induction synthesis in the production of enzyme inhibitors containing metals. In 2010 and 2011, the company established a new research and development center, which is located in the north of the city. 3. In cell in situ: In this study, we studied the application of the reverse electron type Diels-Alder reaction in cell in situ. In 2004, the new regulations were introduced in the previous year.

项目成果

「エピジェネティクスを標的とした創薬化学研究」

“针对表观遗传学的药物化学研究”

• 发表时间: 2021
• 作者: 谷口恵香;影山進;茂山千愛美;安藤翔太;飯居宏美;芦原英司;堀中真野;酒井敏行;河内明宏;中田晋;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

Novel histone modifications in microglia derived from a mouse model of chronic pain

• DOI: 10.1002/pmic.202100137
• 发表时间: 2022-01
• 期刊: PROTEOMICS
• 影响因子: 3.4
• 作者: Ping Zhang;Jennifer Guergues;Amy R. Alleyne;Thomas J. Cirino;Owen Nadeau;Ariana M. Figueroa;Heather M. Stacy;Takayoshi Suzuki;J. McLaughlin;S. Stevens;Bin Liu

ヒストン修飾を制御する化合物の探索

寻找控制组蛋白修饰的化合物

• 发表时间: 2022
• 作者: Dai Yuntao;Kawaguchi Tetsuya;Nishio Miki;Otani Junji;Tashiro Hironori;Terai Yoshito;Sasaki Ryohei;Maehama Tomohiko;Suzuki Akira;鈴木 孝禎
• 通讯作者: 鈴木 孝禎

A Novel HDAC1-Selective Inhibitor Attenuates Autoimmune Arthritis by Inhibiting Inflammatory Cytokine Production

一种新型 HDAC1 选择性抑制剂通过抑制炎症细胞因子的产生来减轻自身免疫性关节炎

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00321
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biological and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: Wei Zhe;Naomi Hoshina;Yukihiro Itoh;Toshifumi Tojo;Takayoshi Suzuki;Koji Hase*;Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)
• 通讯作者: Daisuke Takahashi* (*equal correspondence)

エピジェネティクスを標的とする創薬・ケミカルバイオロジー研究

针对表观遗传学的药物发现和化学生物学研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 原田昭和;松本真司;菊池章;堀昌平;鈴木 孝禎
• 通讯作者: 鈴木 孝禎