ＨＤＡＣ２選択的阻害薬の創製

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アルツハイマー病などの老人性認知症の治療は、少子高齢化を迎える我が国が緊急に解決すべき問題の一つである。本研究では、アルツハイマー病などの老人性認知症の発症に関わることが示唆されている酵素HDAC2を標的とした選択的阻害薬の創製を目指した。本研究では、1) HDACリガンドを基にしたドラッグデザイン、2) HDAC2のX線結晶構造を基にしたドラッグデザイン、3) クリックケミストリーを利用したHDAC阻害薬ライブラリーの構築とスクリーニング、の3つの開発ステップを実施することによりHDAC2選択的阻害薬の創製を目指した。その結果、1) HDACリガンドを基にしたドラッグデザイン、2) HDAC2のX線結晶構造を基にしたドラッグデザイン、では、高いHDAC2阻害活性を有する化合物を見出すことはできなかったが、3) クリックケミストリーを利用したHDAC阻害薬ライブラリーの構築とスクリーニングにより、高いHDAC2阻害活性を示す化合物を見出した。本阻害薬は、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8､HDAC7は、ほとんど阻害せず、これらのアイソザイムに対する選択性が高いことも分かった。