ＳＩＲＴ７阻害薬の創製研究

タンパク質脱アセチル化酵素であるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られている。SIRT2は、alpha-チューブリンなどのタンパク質を脱アセチル化する酵素であり、パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患に関与することが報告されている。一方、SIRT7は、ヒストンH3の18番目のリシン残基の脱アセチル化酵素として知られており、SIRT7の阻害薬は、抗がん剤となる可能性が示唆されている。したがって、SIRT2選択的阻害薬は神経変性疾患治療薬として、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。そこで、本研究では、抗がん剤としてのSIRT7選択的阻害薬、神経変性疾患治療薬としてのSIRT2選択的阻害薬の創製を目指した。SIRT活性評価系の構築、既知および新規SIRT阻害薬のスクリーニング、SIRT7ホモロジーモデルの構築とそれを基にしたSIRT7阻害薬の設計、弱いSIRT2阻害薬をリード構造とした高活性SIRT2選択的阻害薬の創製、SIRT2阻害薬33aをリード構造とした構造最適化研究を行うことにより、高いSIRT2阻害活性と高いSIRT2選択性を示す化合物を見出した。さらに、これらのSIRT2選択的阻害薬は、高いがん細胞増殖阻害活性と神経突起伸長活性を示した。本研究により、SIRT2選択的阻害薬の抗がん剤、神経精神疾患治療薬としての有用性が示された。

タンパク質脱アセチル化酵素であるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られている。SIRT2は、alpha-チューブリンなどのタンパク質を脱アセチル化する酵素であり、パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患に関与することが報告されている。一方、SIRT7は、ヒストンH3の18番目のリシン残基の脱アセチル化酵素として知られており、SIRT7の阻害薬は、抗がん剤となる可能性が示唆されている。したがって、SIRT2選択的阻害薬は神経変性疾患治療薬として、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。そこで、本研究では、抗がん剤としてのSIRT7選択的阻害薬、神経変性疾患治療薬としてのSIRT2選択的阻害薬の創製を目指した。SIRT活性評価系の構築、既知および新規SIRT阻害薬のスクリーニング、SIRT7ホモロジーモデルの構築とそれを基にしたSIRT7阻害薬の設計、弱いSIRT2阻害薬をリード構造とした高活性SIRT2選択的阻害薬の創製、SIRT2阻害薬33aをリード構造とした構造最適化研究を行うことにより、高いSIRT2阻害活性と高いSIRT2選択性を示す化合物を見出した。さらに、これらのSIRT2選択的阻害薬は、高いがん細胞増殖阻害活性と神経突起伸長活性を示した。本研究により、SIRT2選択的阻害薬の抗がん剤、神経精神疾患治療薬としての有用性が示された。