Design, synthesis and biological activity of SIRT7 inhibitors

ヒストンのアセチル化は、がんなどの疾患に関与することが知られており、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、現在、皮膚T細胞性リンパ腫治療薬として臨床応用されている。しかし、HDAC阻害剤のがん治療効果は十分ではなく、副作用も多いことから、より強力かつ選択的なHDAC阻害剤が望まれている。NAD+依存性のHDACであるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られているが、最近、SIRT7が、肝臓がんや乳がんの増殖に関与することが示された。したがって、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。本研究では、SIRT7の三次元構造やSIRT7の基質構造を基にSIRT7を設計・合成し、その中から、高い活性、選択性を示すSIRT7阻害薬を見出すことを目指した。SIRT7阻害薬の設計、合成、活性評価を行った結果、SIRT7阻害剤のシード化合物EEA0-136 とEEA01-153を見出した。今後、EEA0-136 とEEA01-153を基にした更なる分子設計、合成、活性評価を行うことで、高活性な、SIRT7阻害剤の創出が期待できる。

ヒストンのアセチル化は、がんなどの疾患に関与することが知られており、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤は、現在、皮膚T細胞性リンパ腫治療薬として臨床応用されている。しかし、HDAC阻害剤のがん治療効果は十分ではなく、副作用も多いことから、より強力かつ選択的なHDAC阻害剤が望まれている。NAD+依存性のHDACであるSIRTには、SIRT1-7の7種類のアイソザイムが知られているが、最近、SIRT7が、肝臓がんや乳がんの増殖に関与することが示された。したがって、SIRT7選択的阻害薬は抗がん剤として期待されている。本研究では、SIRT7の三次元構造やSIRT7の基質構造を基にSIRT7を設計・合成し、その中から、高い活性、選択性を示すSIRT7阻害薬を見出すことを目指した。SIRT7阻害薬の設計、合成、活性評価を行った結果、SIRT7阻害剤のシード化合物EEA0-136 とEEA01-153を見出した。今後、EEA0-136 とEEA01-153を基にした更なる分子設計、合成、活性評価を行うことで、高活性な、SIRT7阻害剤の創出が期待できる。