ＣＨ活性化反応を利用したエピジェネティクス制御化合物の創製

利用 CH 活化反应创建表观遗传学调节化合物

• 批准号: 16F16112
• 负责人: 鈴木 孝禎
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-10-07 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16F16112/
• 关键词: エピジェネティクス; C-H活性化反応; ヒストン脱メチル化酵素; 阻害薬; ドラッグデリバリー; ヒストン脱アセチル化酵素

最近の分子生物学の研究により、ヒストンの化学修飾のバランスが崩れることで、がんなど、さまざまな疾病が引き起こされることが報告されている。したがって、ヒストンのアセチル化、メチル化修飾を制御する化合物は、生命現象を理解するためのツールとして重要であり、かつ、がんなどの治療薬としても応用できる可能性がある。一方、反応化学の分野では、C-H活性化反応の進展が目覚ましく、C-H活性化反応は、医薬化学分野でも有用である。以上の背景の基、我々はSingh博士と共同し、C-H活性化反応を用いたHDACとKDMを標的とした抗がん剤の創製研究を行った。これまでに、我々の研究グループでは、フェニルシクロプロピルアミン（PCPA）の構造を基に、リシン脱メチル化酵素1（LSD1）選択的阻害剤の創製研究を行ってきた。これらの研究成果を基に、我々は、PCPAのLSD1阻害活性とその阻害メカニズムを基に、新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子を考案した。本研究においても、PCPA構造を基にした新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の設計と合成、その生物活性評価を行った。新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の分子設計とC-H活性化反応の検討を行った。具体的には、LSD1のX線結晶構造を基に、PCPAのベンゼン環を他の芳香環に変換した化合物群を鈴木が設計した。また、それらの設計した分子の合成に必要なC-H活性化反応の反応条件検討をSinghが行った。Singhは、さらにその反応条件を用い、設計したPCPA誘導体の効率的合成を行った。Singhが合成化合物の活性評価を行った結果、合成化合物の一つが強いLSD1阻害活性を示した。さらに、その化合物は、正常細胞には影響を与えないで、がん細胞の増殖を強く阻害した。以上の結果から、新規抗がん剤ドラッグデリバリー分子の抗がん剤としての有用性が強く示された。

Recent studies in molecular biology have been reported on the chemical modification of genes. The possibility of therapeutic use of compounds that control biological phenomena is important for understanding biological phenomena. The progress of chemical reaction, C-H activation reaction and medical chemistry is very useful. Based on the above background, Dr. Singh conducted research on the use of HDAC and KDM as targets. This research group has been conducting research on the creation of inhibitors for the selection of PCPA (PCPA) and LSD1. The results of this research are based on the investigation of PCPA LSD1 inhibition activity and its inhibition mechanism. In this study, the structure of PCPA was studied, and the design, synthesis and biological activity of PCPA were evaluated. Molecular Design of New Anti-tumor Agents and Study of C-H Activation Reaction Specific X-ray crystal structure of LSD1, PCPA and other aromatic rings are designed by Suzuki The reaction conditions necessary for the synthesis of C-H activated molecules were discussed by Singh. Singh's reaction conditions were used to design and synthesize PCPA inducers. Singh's evaluation of the activity of synthetic compounds was carried out. The results showed that synthetic compounds had strong LSD1 inhibitory activity. In addition, the compound can inhibit the proliferation of normal cells. The above results demonstrate the usefulness of the new anti-drug molecule.

项目成果

京都府立医科大学大学院医学研究科医薬品化学

京都府立医科大学 医学研究科 药物化学