权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

ヒストンのアセチル化により遺伝子発現を制御するリガンドの創製と医薬への応用

通过组蛋白乙酰化控制基因表达的配体的创建及其在医学上的应用

基本信息

批准号：
17790092
负责人：
鈴木孝禎
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790092/
关键词：
有機化学酵素遺伝子発現抑制癌

项目摘要

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)には18種類のアイソフォームが知られているが、アイソフォーム選択的HDAC阻害薬は、各アイソフォームのより詳しい機能の解明に有用であり、副作用の少ない抗がん剤としても期待できる。本研究では、HDACアイソフォームの一つであるHDAC6に着目し、その阻害薬の創製を目的とした。昨年度までに見出したHDAC6選択的阻害薬をリード化合物とし、HDAC6選択的阻害薬を設計・合成した。その結果、さらにHDAC6選択性の高い化合物を見出した。HDAC6は、乳癌細胞における発現が多いことが報告されていることから、現在、HDAC6阻害薬の乳癌細胞への効果を調べているところである。また、HDACファミリーの酵素であるSIRTは、テロメア領域のピストンをNAD^+に依存して脱アセチル化することにより遺伝子発現を制御し、老化に関与することが示唆されている。一方でSIRTアイソザイムの一つであるSIRT1は、非ヒストンタンパクであるp53を脱アセチル化し、その活性を抑制することも報告されている。最近、SIRT1が転写抑制因子のBCL6の脱アセチル化を行い、血液系癌細胞の増殖に関与することも明らかにされた。したがってSIRT阻害薬は、SIRTの詳しい機能を解明するための生物試験用試薬としてだけではなく、新たな作用機序の抗癌剤としても期待される。本研究において、ベンズアミド・フォーカストライブラリーの酵素阻害活性評価を行った結果、全く新規な構造のSIRT阻害薬を見出した。本化合物をリード化合物とし、SIRTホモログの結晶構造を基に、いくつかの誘導体を設計・合成し、酵素阻害活性評価を行った結果、強いSIRT阻害活性を持つ化合物を見出した。それらの化合物は、ヒトがん細胞であるDaudi細胞およびHCTll6細胞に対して、増殖抑制作用を示した。

HDAC is a highly selective HDAC inhibitor for 18 different types of enzymes, and its functions and side effects are discussed in detail. This study aims at the development of HDAC6 and its protective agents. Last year, we discovered that HDAC 6-based inhibitors were designed and synthesized. The results show that HDAC6 has high selectivity. HDAC6 inhibits breast cancer cells from developing and reporting multiple effects. SIRT is an enzyme of HDAC, and it is dependent on NAD^+ to control gene expression, aging and aging. SIRT1 is a simple, non-invasive, and non-invasive virus. Recently, SIRT1 has been implicated in the inactivation of BCL6, a gene that inhibits the proliferation of hematological cancer cells. SIRT inhibitors, SIRT functions, biological trials, novel mechanisms of action, and anti-cancer agents are expected. In this study, we evaluated the enzyme inhibition activity of SIRT and showed the SIRT inhibition activity of new structure. This compound has been designed, synthesized, evaluated for enzyme inhibition activity, and found to have strong SIRT inhibition activity. These compounds have been shown to inhibit proliferation in Daudi cells and HCT16 cells.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する新規化合物

抑制组蛋白脱乙酰酶的新型化合物

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Identification of a potent and stable antiproliferative agent by the prodrug formation of a thiolate histone deacetylase inhibitor.

DOI：
10.1016/j.bmcl.2006.12.117
发表时间：
2007-03
期刊：
Bioorganic & medicinal chemistry letters
影响因子：
2.7
作者：
Takayoshi Suzuki;Shinya Hisakawa;Yukihiro Itoh;S. Maruyama;Mineko Kurotaki;H. Nakagawa;N. Miyata
通讯作者：
Takayoshi Suzuki;Shinya Hisakawa;Yukihiro Itoh;S. Maruyama;Mineko Kurotaki;H. Nakagawa;N. Miyata

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤開発の最前線

组蛋白脱乙酰酶抑制剂研发前沿

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
ファルマシア 41
影响因子：
0
作者：
Takayoshi Suzuki;Naoki Miyata;Takayoshi Suzuki et al.;Takayoshi Suzuki et al.;Takayoshi Suzuki;Takayoshi Suzuki;鈴木孝禎;鈴木孝禎
通讯作者：
鈴木孝禎

Highly Potent and Selective Histone Deacetylase 6 Inhibitors Desigened Based on a Small-molecular Substrate

基于小分子底物设计的高效、选择性组蛋白脱乙酰酶 6 抑制剂