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Elucidation of moyamoya disease pathophysiology through an interaction of hemodynamics and endothelial cells

通过血流动力学和内皮细胞的相互作用阐明烟雾病的病理生理学

基本信息

批准号：
21H04835
负责人：
冨永悌二
金额：
$ 27.04万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04835/
关键词：
もやもや病 RNF213 血流内皮細胞数値流体力学

项目摘要

もやもや病は両側内頚動脈終末部が進行性に狭窄・閉塞し、付近に異常血管網の発達を認める原因不明の疾患であり、病態解明と新規治療開発が求められている。もやもや病の感受性遺伝子であるRNF213遺伝子が同定されたが、その変異単独でもやもや病は発症せず、それに加えて何らかの二次的因子が加わり発症するtwo hit theoryが提唱されている。本研究の目的は、今までに明らかではなかった血流と血管内皮細胞の相互作用という切り口から、もやもや病の病因・病態を解明することである。　本年度は①～⑤の5つの要素に分けて研究を行った。　①数値流体力学的解析（CFD解析）：解析を行ったが、もやもや病患者の血管形態に個人差が大きく、症例により興味深い知見が得られる一方で、まとまった形の知見は得られていない状況である。　②流体培養を用いた解析：「流れ」の違いに応じて血管内皮細胞においてRNF213遺伝子発現が変化することが、もやもや病の病態に関連すると考え、分子学的な検証を実施中である。　③免疫学的解析：RNF213遺伝子変異をノックダウンすることにより、血管におけるトランスクリプトームやスプライソソームの変化が生じ、炎症/免疫応答の変化を介してもやもや病の血管病態が生じる可能性が示唆され、学術論文として報告した。　④ 臨床応用につながるバイオマーカー探索：RNF213遺伝子変異マウスを用いて、バイオマーカー候補を探索中であるが、デスモシン類が候補となる可能性が示唆された。臨床例では、RNF213遺伝子変異がもやもや病患者において肺動脈狭窄を合併する危険因子であることを、学術誌に発表した　⑤RNF213に関する解析：RNF213変異体の新たな遺伝子変異マウスが樹立されたため、その繁殖を行い、今後の研究に活用できる体制を構築中である。上記のようにそれぞれの要素につき、研究の進捗を認めている状況である。

The disease is characterized by progressive stenosis and occlusion of the terminal part of the lateral medial artery, and abnormal vascular network close to it.発达を Recognition of unexplained diseases, clarification of pathological conditions, and new rules for treatment are provided.もやもや Disease のsensitivity 伝子であるRNF213 伝子が同定されたが、その変different 単多でもやもや Disease は発 syndrome せず, それに加えて何らかの secondary factor が加わり発 syndrome するtwo hit theory is a hit theory. The purpose of this study is to explore the interaction between blood flow and vascular endothelial cells. The effect of the disease is the cutting of the mouth, the cause of the disease and the pathogenesis of the disease. This year's ①~⑤5 elements are analyzed and analyzed. ① Numerical fluid dynamics analysis (CFD analysis): Analyzing the morphology of blood vessels in patients with yakuza and gynecological diseases and how individual differences are largeきく, symptom case によりinterest deep いknowledge がget られる Party で, まとまったshaped の知见はget られていないcondition である. ②Analysis of the use of fluid culture: "flow" of the vascular endothelial cells RNF213 remains発appearが変化することが, もやもや Disease のmorbidity にrelated するとtestえ, molecular science な検证を実时中である. ③Immunological analysis: RNF213 genetic mutation The blood vesselsームの変化が生じ, inflammation/immune response の変化を综合してもやもや Disease のvascular pathology が生じるpossibility がshows され, academic paper として report した. ④ Exploration of clinical use of につながるバイオマーカー: RNF213 remains the same as マウスを用いて, バイオマーカー candidate をExploring the であるが, デスモシンが candidate となるpossibility がshows the instigation された. Clinical example, RNF213 genetic mutation, pulmonary artery stenosis in a patient with RNF213 disease, combined with risk factors, academic journal list, RNF213 Analysis of に关する: RNF213変variantの新たな缝子変varianceマウスがEstablishmentされThe future research is based on the research and development of the system and the construction of the system. The elements of the above are recorded, and the research is carried out to identify the situation.

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Association between RNF213 c.14576G>A Variant (rs112735431) and Peripheral Pulmonary Artery Stenosis in Moyamoya Disease.

RNF213 c.14576G>A 变异 (rs112735431) 与烟雾病中的外周肺动脉狭窄之间的关联。

DOI：
10.1159/000519717
发表时间：
2021
期刊：
Cerebrovascular Diseases
影响因子：
2.9
作者：
Ozaki Dan;Endo Hidenori;Tashiro Ryosuke;Sugimura Koichiro;Tatebe Shunsuke;Yasuda Satoshi;Tomata Yasutake;Endo Toshiki;Tominaga Keita;Niizuma Kuniyasu;Fujimura Miki;Tominaga Teiji
通讯作者：
Tominaga Teiji

The clinical utility of the RNF213 founder variant (rs112735431) in the management of patients with moyamoya disease

RNF213 创始人变异 (rs112735431) 在烟雾病患者治疗中的临床应用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ryosuke Tashiro;Hidenori Endo;Dan Ozaki;Taketo Nishizawa;Keita Tominaga;Yasutake Tomata;Kuniyasu Niizuma;Miki Fujimura;Teiji Tominaga
通讯作者：
Teiji Tominaga

RNF213 loss of function reshapes vascular transcriptome and spliceosome leading to disrupted angiogenesis and aggravated vascular inflammatory responses