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TREM2/DAP12の遺伝子変異がミクログリアに及ぼす影響の網羅的な解析

综合分析TREM2/DAP12基因突变对小胶质细胞的影响

基本信息

批准号：
21J12528
负责人：
孫怡姫
金额：
$ 0.96万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-28 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12528/
关键词：
iPS ミクログリア神経変性疾患 DAP12 TREM2 那須-ハコラ病ヒトiPS細胞

项目摘要

本邦を含む高齢化社会では、様々な中枢神経疾患が人々の日常生活動作を低下させ、社会財政や医療資源にも多大な負担となっている。これらの中枢神経疾患の多くでは、脳内の常在免疫細胞(ミクログリア）の異常な活性化により過剰な炎症反応を引き起こし、病態進行に負の影響をもたらすと考えられている。そのため、脳内免疫細胞の活性化あるいは機能破綻メカニズムは、中枢神経疾患治療における重要なターゲットである。本研究では、まず、ヒトiPS細胞から、短期間で大量のミクログリア(hiMGLs)を分化誘導することに成功した。今年度中、Primary microgliopathyと考えられている那須-ハコラ病(Nasu-Hakola Disease, NHD) をモデルとして、疾患解析を試みた。NHDは、DAP12、あるいはTREM2遺伝子の変異により発症する。まずは、NHD患者2名のiPS細胞からhiMGLの分化誘導を行った。健常hiMGLと比べ、NHD-hiMGLはアメボイドな形態を示し、活性化の特徴を示した。また、NHDの臨床特徴である白質脳症に着目し、NHD-hiMGLのミエリンに対する反応について、評価を行った。野生型マウス脳からミエリンを回収し、hiMGLの培地中に添加した。健常hiMGLで観察された凝集や、hiMGLの形態変化は、NHD-hiMGLでは弱い反応を示した。Amyloid βが培地中に添加する場合も、同様な現象が観察された。以上、DAP12の変異により、ミクログリアの炎症反応に障害を引き起こすと仮説を立てた。現在は、RNA-Seqや、キメラマウスの作成などの手法を用いて、NHDの病態、およびDAP12/TREM2メカニズムについて詳細な解析を行っている。本研究で開発したヒトミクログリアの分化誘導法は、ミクログリアの生理機能や、ミクログリアが関連する多様な疾患解析に適応可能です。

This country has a highly modernized society, a central nervous system disease, a low level of daily life activities, and a large burden on social finances and medical resources.これらのcentral nervous system disease, abnormal activation of resident immune cells in the bodyによりな inflammation reaction を inducing こし, morbidity に negative の influence をもたらすと考えられている.そのため、Activation of immune cells in the body あるいはFunctional breakdown メカニズムは、Central nervous system disease treatment におけるimportant なターゲットである. This study was successful in inducing differentiation of iPS cells using large amounts of hiMGLs (hiMGLs) in a short period of time. This year, Primary microgliopathy test, Nasu-Hakola Disease (NHD) test, and disease analysis test. NHDは、DAP12、あるいはTREM2 伝子の変different により発 syndrome する.まずは、The iPS cells of 2 NHD patients were induced to differentiate into hiMGL. Kensei hiMGL と比べ, NHD-hiMGL はアメボイドな morphology をshow し, activated の特徴をshow した.また, NHD's clinical characteristics of leukocytosis, NHD-hiMGL's clinical characteristics, and NHD-hiMGL's anti-clinical features. Wild-type マウス脳からミエリンを was recovered and hiMGL was added to the ground. Kenshu hiMGL is agglutinated, hiMGL is morphologically modified, and NHD-hiMGL is weak and reactive. Amyloid βが PeidichuにAddするoccasionも、同様なphenomenonが観看された. Above, DAP12の変different により,ミクログリアのinflammatory reaction に Barrier をinduced きrise こすと仮说を立てた. Now, RNA-Seq, キメラマウスの成などのtechnique, use いて, NHD disease Status, およびDAP12/TREM2メカニズムについてDetailed analysisを行っている. In this study, we developed the method of inducing differentiation of たヒトミクログリアの and ミクログリアのPhysiological functions, ミクログリアが are related to many diseases, and it is possible to analyze the diseases appropriately.