Molekulare Mechanismen des selektiven neuronalen Zelltodes von Körnerzellen im Gyrus dentatus nach Virusinfektion

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Die Infektion neugeborener Ratten mit Borna-Disease-Virus (BDV) dient als experimentelles Modell für den selektiven Untergang der Körnerzellen des Gyrus dentatus in Abwesenheit einer Immunpathologie. Es ist uns gelungen, diesen Vorgang in hippocampalen Hirnschnittkulturen zu reproduzieren und damit ein zugängliches Ex-vivo-Modellsystem zu etablieren. Wir postulieren, dass BDV in den Pyramidenzellen den Brain-Derived-Neurotrophin (BDNF)- Signalweg hemmt und dadurch strukturelle Umbauvorgänge der Synapsen einleitet, welche zur Deafferenzierung der Pyramidenzellen und zur axonalen bzw. zellulären Degeneration der Körnerzellen führen. Es soll geklärt werden, ob an den spezifischen Moosfasersynapsen zwischen Körnerzellen und Pyramidenzellen, morphologische Veränderungen nach Virusinfektion auftreten. Mit Hilfe von Hippocampus-Kokulturen von Ratten, die keine bzw. eine ausgeprägte Pathologie nach BDV-Infektion zeigen, wollen wir der Frage nachgehen, ob die Pyramidenzellen tatsächlich an der Pathogenese der Körnerzellen beteiligt sind. Mit geeigneten Virusmutanten wollen wir ferner die Hypothese überprüfen, ob die Phosphorylierung des viralen P-Proteins (BDV-P) die Hemmung des BDNF-Signalwegs bewirkt und damit die Degeneration der Körnerzellen einleitet. Wir erwarten von diesen Studien grundlegende Erkenntnisse zur Virus-vermittelten Neurodegeneration und Synapsenreorganisation.