Molekulare Mechanismen zur Entstehung von Herzklappenfibrosen bei der Therapie des Parkinson-Syndroms

帕金森综合征治疗中心脏瓣膜纤维化发生的分子机制

• 批准号: 93243205
• 负责人: Professor Dr. Heinz H. Pertz
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung Pharmazeutische Biologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/93243205?language=en
• 关键词: Molekulare; Mechanismen; zur; Entstehung; von

Die Monotherapie mit einem Dopamin D2-Rezeptoragonisten ist die Therapie der ersten Wahl bei Parkinson-Patienten, die jünger als 70 Jahre sind. Es ist kürzlich gezeigt worden, dass der zu den Ergotalkaloiden gehörende Dopamin D2-Rezeptoragonist Cabergolin fibrotische Veränderungen der Herzklappen verursachen kann. Diese schwere Nebenwirkung beruht nicht auf einem dopaminergen, sondern einem serotonergen Effekt – vermutlich über eine Stimulation von Serotonin 5-HT2BRezeptoren der Herzklappen. Wie unsere Untersuchungen an interstitiellen Zellen der Herzklappen zeigen, sind möglicherweise auch 5-HT2A-Rezeptoren an diesem Krankheitsgeschehen beteiligt. Das vorliegende Forschungsvorhaben soll dazu beitragen, die Ursachen fibrotischer Herzklappenschäden durch Cabergolin aufzuklären. Durch strukturelle Modifikation des Cabergolin-Pharmakophors soll gezeigt werden, dass sich die 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptor-agonistischen Effekte in antagonistische umwandeln lassen – und dies bei Erhalt der agonistischen Aktivität am D2-Rezeptor. Ferner hat das Forschungsvorhaben das Ziel zu zeigen, dass sich durch strukturelle Optimierung des Cabergolinmoleküls der Einfluss auf Zellproliferation und Zellaktivität (Bildung extrazellulärer Matrixkomponenten) vermindern lässt. Dies führt zu Arzneistoffen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil.

多巴胺D2受体激动剂单药治疗帕金森病早期脑卒中已有70年历史。这是一个很好的沃登，因为多巴胺D2受体激动剂卡麦角林纤维化可以用于治疗。这种神经兴奋作用并不依赖于多巴胺能，而是依赖于对5-羟色胺5-HT 2B受体的刺激。与我们在赫兹克劳普峰上对Zellen的测量一样，5-HT 2A-Rezeptoren也会对心脏产生影响。这是因为熊纤维化是由卡麦角林引起的。卡麦角林-药物制剂的结构修饰可使韦尔登产生5-HT 2B-和5-HT 2A-受体激动剂的拮抗作用，并使D2-受体激动剂的活性降低。研究者认为，通过对影响Zellproliferation和Zellaktivität（培养额外的基质成分）的Cabergolinmoleküls的结构优化，Ziel zu zeigen（Zel zuegen）已经消失。他们会带着一种新的精神面貌去参加比赛。