Molekulare Mechanismen zur Entstehung von Herzklappenfibrosen bei der Therapie des Parkinson-Syndroms

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Die Monotherapie mit einem Dopamin D2-Rezeptoragonisten ist die Therapie der ersten Wahl bei Parkinson-Patienten, die jünger als 70 Jahre sind. Es ist kürzlich gezeigt worden, dass der zu den Ergotalkaloiden gehörende Dopamin D2-Rezeptoragonist Cabergolin fibrotische Veränderungen der Herzklappen verursachen kann. Diese schwere Nebenwirkung beruht nicht auf einem dopaminergen, sondern einem serotonergen Effekt – vermutlich über eine Stimulation von Serotonin 5-HT2BRezeptoren der Herzklappen. Wie unsere Untersuchungen an interstitiellen Zellen der Herzklappen zeigen, sind möglicherweise auch 5-HT2A-Rezeptoren an diesem Krankheitsgeschehen beteiligt. Das vorliegende Forschungsvorhaben soll dazu beitragen, die Ursachen fibrotischer Herzklappenschäden durch Cabergolin aufzuklären. Durch strukturelle Modifikation des Cabergolin-Pharmakophors soll gezeigt werden, dass sich die 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptor-agonistischen Effekte in antagonistische umwandeln lassen – und dies bei Erhalt der agonistischen Aktivität am D2-Rezeptor. Ferner hat das Forschungsvorhaben das Ziel zu zeigen, dass sich durch strukturelle Optimierung des Cabergolinmoleküls der Einfluss auf Zellproliferation und Zellaktivität (Bildung extrazellulärer Matrixkomponenten) vermindern lässt. Dies führt zu Arzneistoffen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil.