Structural basis for the mechanism of adiponectin receptors

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アディポネクチン受容体(AdipoR1およびAdipoR2)は、エネルギー代謝と食欲を制御する膜タンパク質であり、メタボリックシンドロームの創薬標的として注目されている。現在までに、我々は二つの状態のAdipoRの立体構造を明らかにしている。AdipoRは、７本の膜貫通部位をもった膜タンパク質であり、アミノ末端が細胞質側、カルボキシル末端が細胞膜外と膜配向性を持っていた。７回膜貫通型のタンパク質として代表的なGタンパク質共役受容体とは、異なる配向性であった。膜貫通部位によって構成された空洞内に一つの金属イオンを配位している。五番目の膜貫通ヘリックスの構造変化により、膜貫通部位によって構成される空洞の、細胞膜中への露出を制御することがわかってきた。本研究では、アディポネクチン受容体の作用機序の解明および新規薬剤デザインの構造的基盤提供を目的としている。アディポネクチン受容体の活性化機構を解明することは、メタボリックシンドロームや糖尿病の治療法の改善や治療薬の開発につながると考えられている。低分子化合物との共結晶のX線構造解析やクライオ電子顕微鏡による単粒子構造解析といった手法を用いることを考えている。クライオ電子顕微鏡による単粒子構造解析では、複数の構造を一度に決定できる可能性が高いため、活性化機構を明らかにするための情報が得られやすいと考えられる。昨年度に続き、今年度は、クライオ電子顕微鏡による単粒子構造解析に向けた試料調製を行った。