セリン合成経路による悪性形質獲得のためのがん細胞代謝リプログラミング機構の解明

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非必須アミノ酸であるセリンの生合成経路は一般的に予後の悪いがん種で活発化している事が知られている。これはセリン代謝系を経由した葉酸代謝経路から産出されている核酸が旺盛な細胞増殖能を賄うためと解釈されている。本研究は薬剤耐性をもつ難治性がんにおいて活性化しているセリン生合成経路中の律速酵素であるPHGDHに着目し、その翻訳後修飾レベルが酵素活性にどのように作用するか、また結果としてがんの増殖、化学治療への抵抗性にどのような影響を与えるかを明らかにする事を目的とする。提案研究２年目は、以下の事項について明らかにした。①　質量分析技術によりPHGDHのメチル化修飾部位を明らかにした。②　Acyl biotin exchange法によりPHGDHのS-パルミトイル化部位を同定した。③　①②に対する修飾阻害剤添加により、薬剤抵抗性乳がん細胞の細胞死が増強した。これらの結果から、予後不良の化学治療抵抗性乳がんではPHGDHのアルギニンメチル化およびS-パルミトイル化修飾が亢進しており、高活性を維持することでセリン合成能を高く保っていることが分かった。現在、メチル化部位特異的な抗体を作成途中であり、今後抗体を用いて、抗がん剤感受性のちがいによりメチル化動態に差異が認められるか検討する。