Elucidation of the molecular mechanism by the albumin-mediated hepatic uptake and new development of the mechanistic model to describe the albumin-mediated phenomenon

阐明白蛋白介导的肝摄取的分子机制以及描述白蛋白介导现象的机制模型的新发展

基本信息

批准号：
21K06519
负责人：
宮内正二
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

基礎学問から応用学問まで薬学領域において幅広く受け入れられている概念”free drug theory (FDT)”に従わない、アルブミン介在取り込み促進機構解明を詳細に解析するための最適な実験系の構築を昨年度に引き続き行った。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いて、アルブミン結合率の高い薬物を輸送する有機アニオン輸送担体（OATP,OAT）の発現系の拡充を行った。アルブミン促進効果を示す、これらの輸送担体発現系は高い輸送活性を示し、アルブミン存在下でも詳細な速度論的な解析が可能なものであった。有機アニオン輸送担体の分子輸送機構の解明、エネルギー共役系の解明にも応用できる有用な実験系を用いて、輸送担体の一つが起電性であることが予備的に示され、駆動力の解明の一助となることが明らかにされた。更に、これまでアルブミン促進機構が報告されている脳毛細血管や腎毛細血管おける、アルブミン促進機構の詳細なメカニズムとその生理的意義の解明を進めた。一方、並行して進めている蛍光物質利用した蛍光相関分光分析法（Fluorescence Correlation Spectroscopy：FCS）によりアルブミン介在肝取り込み促進を詳細に解析出来る実験系の構築を行っている。今年度明らかにした知見として、蛍光強度の自己相関関数の測定には、蛍光物質の励起状態安定性が必須であること、アルブミン促進を示す蛍光物質はFCSには適切で無いことである。今後、FCS解析に適切な蛍光物質の検討を現在行っている。一つの候補として、Alexa480-チオシアン酸などのタンパク質ラベル化蛍光物質が適切であることが分かった。実際、その蛍光を用いた実験系において相互作用を検討中である。

从去年开始，我们构建了一个最佳的实验系统，以详细分析促进白蛋白介导的摄取的机制，而不是遵循从基本到应用科学的药房中广泛接受的概念“自由药物理论（FDT）”。爪蟾卵母细胞表达系统用于扩展有机阴离子传输载体（OATP，OAT）的表达系统，该系统运输具有高白蛋白结合速率的药物。这些表现出促蛋白促进作用的传输载体表达系统表现出很高的运输活性，即使在存在白蛋白的情况下，也能够进行详细的动力学分析。使用有用的实验系统，可以应用有机阴离子传输载体的分子传输机制并阐明能量连接系统的分子传输机制，以前证明，其中一种运输载体是电 - 电载体，并且发现这将有助于阐明驱动力。此外，我们已经开始阐明大脑和肾毛细血管中促进白蛋白机制的详细机制，这些机制以前据报道促进白蛋白及其生理意义。同时，我们一直在研究利用荧光物质的荧光相关光谱（FCS）的并行过程，并正在构造以提供白蛋白介导的肝摄取的详细分析。今年揭示的结果包括，荧光物质的激发状态稳定性对于测量荧光强度的自相关功能至关重要，并且展示白蛋白促进的荧光物质不适合FC。将来，我们目前正在研究适合FCS分析的荧光物质。已发现蛋白质标记的荧光物质（例如Alexa480-硫代盐）适合作为候选物。实际上，使用荧光在实验系统中研究了相互作用。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

D体-アミノ酸の腎尿細管再吸収に関わる新たな輸送担体

参与肾小管 D-氨基酸重吸收的新型转运载体

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
杉尾和昭;府川和樹;増田雅行;佐々木将太郎;下野和実;宮内正二
通讯作者：
宮内正二

筋毒性を惹起するモノカルボン酸薬物の骨格筋細胞への濃縮機構

引起骨骼肌细胞肌肉毒性的单羧酸药物浓度机制

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
吉田かりん;竹中紗織;佐々木将太郎;宮内正二
通讯作者：
宮内正二

オリゴペプチド輸送担体PEPT1のH+チャネル様機能変換に関わる構造的特徴

寡肽转运蛋白 PEPT1 的 H+ 通道样功能转换相关的结构特征

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
佐々木将太郎;石川龍;下野和実;宮内正二
通讯作者：
宮内正二

尿酸輸送担体の機能に関与する有機アニオン・カップリング

有机阴离子偶联参与尿酸转运蛋白的功能

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
府川和樹;杉尾和昭;増田雅行;安西尚彦;佐々木将太郎;宮内正二
通讯作者：
宮内正二

Consideration of albumin-mediated hepatic uptake for highly protein-bound anionic drugs: Bridging the gap of hepatic uptake clearance between in vitro and in vivo

DOI：
10.1016/j.pharmthera.2021.107938
发表时间：
2022-01-07
期刊：
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
影响因子：
13.5
作者：
Miyauchi, Seiji;Kim, Soo-Jin;Sugiyama, Yuichi
通讯作者：
Sugiyama, Yuichi

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宮内正二其他文献

有効性を発揮させるための剤形構築、皮膚浸透・経皮吸収に及ぼす剤形の影響

实现功效的剂型构建、剂型对皮肤渗透和透皮吸收的影响

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
日本香粧品学会誌 30
影响因子：
0
作者：
重村洋明;菊川峰志;宮内正二;出村誠;加茂直樹;菊川峰志;宮内正二;Takashi Kikukawa.;Seiji Miyauchi.;宮内正二;桑山健次;Seiji Miyauchi.;Kenji Kuwayama.;Seiji Miyauchi;Seiji Miyauchi.;Takashi Yamamoto.;宮内正二;菊川峰志;Seiji Miyauchi.;Takashi Kikukawa.;Seiji Miyauchi;Seiji Miyauchi.;宮内正二;山本崇;宮内正二;宮内正二;杉林堅次;杉林堅次
通讯作者：
杉林堅次