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ミトコンドリア脂質代謝異常に起因する転写活性制御機構の解明

阐明线粒体脂质代谢异常引起的转录激活控制机制

基本信息

批准号：
21K06542
负责人：
高須賀俊輔
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06542/
关键词：
ミトコンドリアカルジオリピンリン脂質

项目摘要

カルジオリピンの生合成経路で、ホスファチジルグリセロールリン酸（PGP）の脱リン酸化を担う酵素を肝臓特異的に遺伝子欠損させたマウス（以下、LKOマウス）では、インスリン様成長因子1（IGF-1）分泌不全を呈し、ラロン型低身長症（ヒト成長ホルモン受容体GHRが原因遺伝子として同定されている）様の成長障害を発症した。LKOマウスにおける遺伝子発現の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した結果、Ghrの発現低下が認められた。LKOマウスでは、Ghrのみならず、肝の成長に伴う遺伝子発現の変化が全般的に阻害されていた。本研究課題では、ミトコンドリアの脂質代謝異常に起因する遺伝子発現変化の分子機構を探っている。本年度は、RNA-seqの結果を詳細に解析し、ATAC-seqの結果と比較することで、LKOマウスにおける肝の成長に伴う遺伝子発現の全般的な阻害に関わる転写因子の候補を見出すことが出来た。そこで候補となる転写因子群をcDNAクローニングして、発現ベクターを構築した。これらの発現ベクターを用いて、放射性同位体標識されたPGPとの結合能を有するか否かをin vitroで検証した。しかし、直接結合する分子を見出すことは出来なかった。候補となる転写因子群の一部は、構成的に脂質リガンドと結合しているという報告もあるので、in vitroでの結合が検出されない可能性も考えられた。現在、構成的に結合している脂質に変化が無いか検討を行っている。カルジオリピン合成経路の途中の酵素を肝臓特異的に遺伝子欠損させたLKOマウスでは、PGPの増大とカルジオリピンの減少という2つの脂質レベルの変化が同時に引き起こされている。RNA-seqで検出された変化が、いずれの脂質レベルの変化に依存するのかを評価するため、PGPの合成酵素であるPGS1の肝臓特異的な遺伝子欠損マウスを用いて、RNA-seq解析を行い比較検討を行うことで、PGPの増大に依存する遺伝子発現変化を同定する。

The development of growth disorders associated with the production of protein in the protein pathway and the enzyme responsible for its deacidification (PGP), liver-specific protein deficiency (hereinafter referred to as LKO), incomplete secretion of protein growth factor-1 (IGF-1), and low growth syndrome (GHR). LKO is the first to analyze the results of RNA-seq and Ghr discovery. LKO is a complete barrier to growth and development. The purpose of this study is to explore the molecular mechanism of gene development in the pathogenesis of lipid metabolism disorders. This year, RNA-seq results were analyzed in detail, ATAC-seq results were compared, and LKO gene growth was associated with complete inhibition of gene development. The candidate gene group is constructed from cDNA. The detection of radioactive isotopes in the presence of PGP binding energy is possible. The molecules that bind directly to each other are seen as coming out. A candidate for the composition of the factor group is a lipid combination, a report, a vitro combination, a probability test, and a probability test. Now, the composition of the combination of lipid changes, no change, no change, no change. The enzyme in the synthesis pathway of PGP is a liver-specific enzyme that is deficient in LKO. The enzyme in the synthesis pathway of PGP is increased in LKO. The enzyme in the synthesis pathway is decreased in LKO. The enzyme in the synthesis pathway is changed in LKO. RNA-seq analysis, comparison, and identification of PGP dependent gene expression.