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Mechanism of how Stx17 changes its functions in response to nutrition status

Stx17根据营养状况改变功能的机制

基本信息

批准号：
21H02480
负责人：
多賀谷光男
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Dental College (2023)Tokyo University of Pharmacy and Life Science (2021-2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Syntaxin 17（Stx17）は哺乳動物細胞のミトコンドリアと小胞体の境界領域に存在し、SNAREとして小胞体膜のダイナミズムに関与する以外に、通常時にはDrp1、飢餓時にはAtg14L、過剰栄養時（オレイン酸存在下）にはACSL3（acyl-CoA合成酵素）と相互作用して、ミトコンドリアの分裂、オートファゴソーム形成、脂肪滴形成に関与している。本研究の目的は、栄養状態に応じて結合パートナーを変えることで多様な機能を示すStx17の機能調節機構の解明であり、本年度は以下のことを明らかにした。（１）Stx17のリン酸化に関与する酵素：Stx17のSer134は通常リン酸化されており、飢餓に伴って脱リン酸化される。Stx17結合タンパク質として同定されたNDR1（別名STK38）がStx17をリン酸化するかどうかを、細胞発現系および精製タンパク質を用いて検討したが、NDR1によるStx17の顕著なリン酸化は認められなかった。（２）リン脂質とStx17の相互作用：計画当初は、Stx17はホスファチジルセリンと相互作用するのではないかと考えていたが、PIPストリップを用いた実験から、ミトコンドリアに局在するカルジオリピンに結合する可能性が示唆された。そこでリポソームを使って調べたところ、カルジオリピンおよびホスファチジン酸と結合することが判明した。これらの脂質との結合によってStx17の局在が調節されている可能性が考えられる。（３）CPT1aとStx17結合の意義：脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みに関与しているCPT1aがStx17の足場タンパク質として働き、CPT1aの発現抑制でオートファジーが進行することを見い出した。（４）ACSL3-Stx17を介したオートファジーの調節：ACSL3が栄養過多時（オレイン酸存在下）に加えて、飢餓時の脂肪滴形成にも関与していることを明らかにした。この酵素および、既にオートファジーに関与することが報告されているACSL4のオートファジー進行における役割の違いについて解明を進めている。

Syntaxin 17 (Stx17) is involved in mammalian cell cycle development, SNARE and cell membrane development, Drp1 in normal conditions, Atg14L in starvation, ACSL3 (acyl-CoA synthase) interaction in hypertrophic conditions (in the presence of lactic acid), cell division, cell cycle formation, and fat droplet formation. The purpose of this study is to clarify the functional regulation mechanism of Stx17 by combining the state of nutrition and multiple functions. (1) Stx 17 and Ser134 are usually involved in the acidification of Stx17 and starvation. Stx17 combines with NDR1 (alias STK38) to form Stx17. Cell development system and refined NDR1 are used to form Stx17. (2) The interaction between lipid and Stx17: The possibility of the interaction between lipid and Stx17 is proposed. The first step is to make sure that you have a good understanding of the situation. The possibility that Stx17 may be involved in the regulation of lipid binding is examined. (3) The significance of CPT1a and Stx17 combination: fatty acid content of CPT1a and Stx17 is related to the quality of CPT1a and Stx17, and the occurrence of CPT1a is inhibited. (4) ACSL3-Stx17 regulation: ACSL3 increases when it is overnourished (in the presence of citric acid), and fat droplets form when it is hungry. This enzyme is responsible for the development of ACSL4 in the process of enzyme activity.