腸内細菌応答による薬物性肝障害の予測とその治療展開

肠道细菌反应预测药物性肝损伤及其治疗进展

基本信息

  • 批准号:
    21K06643
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

医薬品毒性の要因として多いものが「薬物性肝障害」に分類される特異体質毒性である。毒性発現に起因する「特異体質」については分かっていないことが多く、ヒトにおける薬物性肝障害の発現予測、臨床診断および治療法は十分に確立されていない。一方で、薬物性肝障害を引き起こす医薬品には、腸内細菌叢を変化させるものが含まれていることを鑑みると、それが毒性発現の引き金となっている可能性がある。そこで本研究では、腸内細菌叢プロファイルから、「特異体質」となる「肝障害の感受性、重症度、回復度の指標」を探索する。その中で、薬物性肝障害を特徴づける腸内細菌叢プロファイル「腸内細菌叢のカタログ化」を確立していく。さらには、肝機能に影響を与える腸内細菌の代謝産物を同定することで、「腸管-肝臓の臓器間連携」による新しい毒性発現メカニズムを明らかにすることを目的とする。検証化合物として、胆汁うっ滞毒性や脂肪肝を惹起することが知られるリファンピシンおよびその比較対象として構造類縁体であるリファキシミンを用いた。リファキシミンは、経口吸収性がほとんどないことから薬剤の肝臓への分布の関与を排除して腸内細菌との関連性を検討できるものと考えている。マウスにこれらを投与後の腸内細菌叢の構成は大きく変化することが確認できた。またこれらを投与したマウスでは、肝再生能を低下させている可能性が示唆されたため、肝再生関連遺伝子の発現を評価しているところである。胆汁酸や脂質変化についても両化合物群で比較検討する予定である。一方、詳細なメカニズム解明にはin vitro評価系の構築も求められる。その中で薬物性脂肪肝評価ができる肝細胞培養系を構築することができた。
The main causes of toxicity of pharmaceutical products are classified as "physical liver damage" and "specific toxicity". The cause of toxicity development is "idiosyncrasy", and the prediction, clinical diagnosis and treatment of liver disorders are very well established. The possibility that a drug may cause liver damage or that it may cause toxicity may arise due to changes in the intestinal flora. In this study, we explored the indicators of susceptibility, severity, and recovery of liver disorders such as intestinal bacterial flora, idiosyncrasy, and so on. The characteristics of intestinal bacterial flora and its physical properties were established. In addition, the liver function and intestinal bacteria metabolites are also determined, and the new toxicity development is caused by the "intestinal and liver organ connection." The results showed that there was no significant difference between the two groups, and the results showed that there was no significant difference between them. The relationship between the distribution of drugs and the relationship between intestinal bacteria and the absorption of drugs is discussed. The composition of intestinal bacterial flora after injection is confirmed. The possibility of liver regeneration related gene development was evaluated. Comparison of bile acid and lipid metabolism among groups of compounds A party, detailed The development of hepatocyte culture system based on fatty liver evaluation

项目成果

期刊论文数量(13)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
ヒト肝キメラマウス由来肝細胞を用いた薬剤誘発性脂肪肝評価のための高酸素培養系の構築
利用人肝嵌合小鼠肝细胞构建高氧培养系统评价药物诱导的脂肪肝
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Bhat Shabir A.;Shibata Tomohiro;Leong Matthew;Plummer Jasmine;Vail Eric;Khan Zakir;大月 佑也, 佐能 正剛 ,山尾 美香留,小島 夕葉,古武 弥一郎,立野 知世
  • 通讯作者:
    大月 佑也, 佐能 正剛 ,山尾 美香留,小島 夕葉,古武 弥一郎,立野 知世
和歌山県立医科大学薬学部・衛生薬学研究室ホームページ
和歌山医科大学药学院/卫生药学实验室主页
  • DOI:
  • 发表时间:
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
Establishment of hyperoxic cell culture system for predicting drug-induced liver injury: reducing accumulated lipids in hepatocytes derived from chimeric mice with humanized liver
预测药物性肝损伤的高氧细胞培养体系的建立:减少人源化肝脏嵌合小鼠肝细胞中的脂质积累
  • DOI:
    10.2131/jts.48.99
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Shibata Tomohiro;Cao Duo-Yao;Dar Tahir B.;Ahmed Faizan;Bhat Shabir A.;Veiras Luciana C.;Bernstein Ellen A.;Khan Abdul Arif;Chaum Manita;Shiao Stephen L.;Tourtellotte Warren G.;Giani Jorge F.;Bernstein Kenneth E.;Cui Xiaojiang;Vail Eric;Khan Zakir;中嶋聡一;Ohtsuki Yuya,Sanoh Seigo,Yamao Mikaru,Kojima Yuha,Kotake Yaichiro,Tateno Chise
  • 通讯作者:
    Ohtsuki Yuya,Sanoh Seigo,Yamao Mikaru,Kojima Yuha,Kotake Yaichiro,Tateno Chise
ト肝細胞キメラマウス由来肝細胞を用いた薬剤誘発性脂肪肝の評価検討
使用嵌合小鼠肝细胞评价药物诱导的脂肪肝
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    大月 佑也;佐能 正剛;掛田 雄基;高岡 尚輝;太田 茂;山尾 美香留;森岡 晶;立野 知世;古武 弥一郎
  • 通讯作者:
    古武 弥一郎
薬剤性脂肪肝の評価モデル構築のための、ヒト成長ホルモン正常化ヒト肝細胞キメラマウスの開発
开发人生长激素标准化人肝细胞嵌合小鼠以构建药物性脂肪肝评估模型
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    森岡 晶,佐能 正剛;掛田 雄基,立野 知世;古武 弥一郎
  • 通讯作者:
    古武 弥一郎
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    2021
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Fujisawa C;Kodama H;Hiroki T;Akasaka Y;Hamanoue M;佐能 正剛
  • 通讯作者:
    佐能 正剛
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  • 发表时间:
    2020
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  • 作者:
    浅香早希;藤村麻衣;北澤遥佳;伊藤清美;高橋秀依;深水啓朗;佐能 正剛
  • 通讯作者:
    佐能 正剛

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