Development of new in vitro digestion to predict oral absorption of drugs from lipid based formulations

2021年度の検討により、脂質製剤(Lipid-Based Formulation: LBF)からの薬物経口吸収性を予測する場合、従来のin vitro消化試験に膜透過過程を反映させる必要があることが示唆された。そこで、2022年度は分画分子量1000 Daの透析膜を装着させたside-by-side型の拡散セルを用いたin vitro消化/膜透過試験系を構築し、in vivo薬物経口吸収性の予測を行った。モデル薬物にはシンナリジン(CNZ)を用い、数種のLBFに含有させた。拡散セルのドナー側では、中鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-MCおよび長鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-LCは豚パンクレアチン添加により速やかに消化された。この時、CNZは析出せず人工腸液中でほぼ完全に溶解していた。一方、油脂を含まないType IVでは50%程度、CNZの析出が起こった。続いて、アクセプター側へのCNZ膜透過挙動を評価した。その結果、ドナー側で半分程度しかCNZが溶解していなかったType IVで最も透過率が高くなった。一方、ほぼCNZが溶解していたType IIIA-MCおよびType IIIA-LCでは、Type IVと比較してCNZの透過率が低かった。また、60分薬物透過率に対してin vivo経口AUC (2021年度に評価)をプロットしたところ相関は見られなかった(R2=0.087)。この原因は、透析膜と小腸上皮細胞膜からの薬物膜透過速度の違いによるものと推察された。従って、LBFからの薬物経口吸収性を予測する場合、実際の薬物膜透過速度をin vitro試験系に反映させることが重要であると考えられた。

2021年度の検討により、脂質製剤(Lipid-Based Formulation: LBF)からの薬物経口吸収性を予測する場合、従来のin vitro消化試験に膜透過過程を反映させる必要があることが示唆された。そこで、2022年度は分画分子量1000 Daの透析膜を装着させたside-by-side型の拡散セルを用いたin vitro消化/膜透過試験系を構築し、in vivo薬物経口吸収性の予測を行った。モデル薬物にはシンナリジン(CNZ)を用い、数種のLBFに含有させた。拡散セルのドナー側では、中鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-MCおよび長鎖脂肪酸油脂を含むType IIIA-LCは豚パンクレアチン添加により速やかに消化された。この時、CNZは析出せず人工腸液中でほぼ完全に溶解していた。一方、油脂を含まないType IVでは50%程度、CNZの析出が起こった。続いて、アクセプター側へのCNZ膜透過挙動を評価した。その結果、ドナー側で半分程度しかCNZが溶解していなかったType IVで最も透過率が高くなった。一方、ほぼCNZが溶解していたType IIIA-MCおよびType IIIA-LCでは、Type IVと比較してCNZの透過率が低かった。また、60分薬物透過率に対してin vivo経口AUC (2021年度に評価)をプロットしたところ相関は見られなかった(R2=0.087)。この原因は、透析膜と小腸上皮細胞膜からの薬物膜透過速度の違いによるものと推察された。従って、LBFからの薬物経口吸収性を予測する場合、実際の薬物膜透過速度をin vitro試験系に反映させることが重要であると考えられた。