Ym1陽性単球由来マクロファージによる肝線維症の進展機序解明

阐明Ym1阳性单核细胞来源的巨噬细胞促进肝纤维化的机制

• 批准号: 21K06877
• 负责人: 浅野 謙一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06877/
• 关键词: 非アルコール性脂肪肝炎; マクロファージ; 単球; Ym1; 制御性単球; 肝臓; 線維化

非アルコール性脂肪肝炎NASHを誘導した肝臓には、血流を介して多量の単球が浸潤する。肝臓に浸潤した単球は、肝臓特異的な環境シグナルによって誘導された転写因子の働きによって、さらにNASH型マクロファージに分化する。NASH型マクロファージは、肝星細胞や線維芽細胞などの間質細胞を活性化することで肝線維化を促進する原因細胞と考えられている。そこで、骨髄単球からNASH型マクロファージへの分化を制御する転写因子を同定することを目的として、肝臓マクロファージの遺伝子発現をRNAシークエンス解析し、NASH進展時に発現が亢進する転写因子Egr2を同定した。骨髄系免疫細胞選択的にEgr2を欠損したマウス(Egr2-cKOマウス)を作製し、そのマウスのNASHの病態を解析することで、Egr2の役割を検討した。Egr2-cKOマウス肝臓の、免疫細胞数は野生型と同程度だったが、Egr2-cKOマクロファージにおけるCD11c/CD63/CD88などの表面発現が、野生型に比べ顕著に低下していた。マクロファージの性質の変化をさらに詳細に解析するため、NASH誘導マウスの肝臓マクロファージをCD11c/CD88発現レベルの違いに基づいて分取した。CD11c/CD88二重陽性マクロファージは、Spp1, Trem2, Cd9などNASH型マクロファージのsignature遺伝子群を強発現することが分かった。CD11c/CD88陰性の肝臓マクロファージは、抗炎症性サイトカインIL-10のmRNAレベルが亢進している一方、線維化促進因子PDGFレベルが減弱していることを見出した。これらの研究により、Egr2が、浸潤単球からNASH型マクロファージへの分化に深く関与することが示された。

Non ア ル コ ー ル sex fat hepatitis NASH を induced し た routine liver に は, blood flow を dielectric し て in great measure の 単 が ball infiltrates す る. Perforatien に infiltration し た 単 ball は routine, liver specific な environment シ グ ナ ル に よ っ て induced さ れ た planning write factor の 働 き に よ っ て, さ ら に NASH type マ ク ロ フ ァ ー ジ に differentiation す る. NASH type マ ク ロ フ ァ ー ジ は, liver astrocyte や line d bud cells な ど の mesenchymal cells を activeness す る こ と で liver line dimensions を promote す る reason cell と exam え ら れ て い る. そ こ で, bone marrow 単 ball か ら NASH type マ ク ロ フ ァ ー ジ へ の differentiation を suppression す る planning write factor を with fixed す る こ と を purpose と し て routine, liver マ ク ロ フ ァ ー ジ の posthumous son 伝 発 now を RNA シ ー ク エ ン ス analytic し, NASH progress when に 発 now が hyperthyroidism す る planning write factor Egr2 を with fixed し た. Department of bone marrow and immune cell sentaku に Egr2 を owe loss し た マ ウ ス (Egr2 - the cKO マ ウ ス) を as し, そ の マ ウ ス の NASH の pathological を parsing す る こ と で, Egr2 の service cut を beg し 検 た. Crucial Egr2 - the cKO マ ウ ス liver の, degree of immune cells number with the wild type と は だ っ た が, Egr2 - the cKO マ ク ロ フ ァ ー ジ に お け る CD11c/CD63 CD88 な ど の surface 発 が now, wild type に than べ 顕 with low に し て い た. マ ク ロ フ ァ ー ジ の nature の variations change を さ ら に detailed analytical す に る た め, NASH induced マ ウ ス の is crucial liver マ ク ロ フ ァ ー ジ を CD11c/CD88 発 now レ ベ ル の violations い に base づ い て divide し た. CD11c/CD88 double positive マ ク ロ フ ァ ー ジ は, Spp1, Trem2, Cd9 な ど NASH type マ ク ロ フ ァ ー ジ の signature heritage 伝 subgroup を strong 発 now す る こ と が points か っ た. CD11c/CD88 negative の is crucial liver マ ク ロ フ ァ ー ジ は, anti inflammatory サ イ ト カ イ ン IL - 10 の mRNA レ ベ ル が hyperthyroidism し て い る side, line d promoting factor PDGF レ ベ ル が abate し て い る こ と を shows し た. こ れ ら の research に よ り, Egr2 が, infiltrating 単 ball か ら NASH type マ ク ロ フ ァ ー ジ へ の differentiation に deep く masato and す る こ と が shown さ れ た.

项目成果

CCL8による免疫細胞の動員が関与する炎症を抑制するための組成物

用于抑制涉及CCL8募集免疫细胞的炎症的组合物

• 发表时间: 2021

多発性骨髄腫の処置のための医薬組成物

用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物

• 发表时间: 2021

がんの予防および／または治療のための医薬組成物

用于预防和/或治疗癌症的药物组合物

• 发表时间: 2021

がん転移抑制のための医薬組成物

抑制癌症转移的药物组合物

• 发表时间: 2021

CD169-positive macrophages enhance abscopal effect of radiofrequency ablation therapy in liver cancer

CD169阳性巨噬细胞增强肝癌射频消融治疗的远隔效应

• DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101306
• 发表时间: 2022-01-01
• 期刊: TRANSLATIONAL ONCOLOGY
• 影响因子: 5
• 作者: Song，Xiaojia;Li，Na;Ma，Chunhong
• 通讯作者: Ma，Chunhong