Development of the necrosis-inducing agents for the drug-resistant tumor treatment

开发用于治疗耐药肿瘤的坏死诱导剂

• 批准号: 21K07206
• 负责人: 國安 明彦
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sojo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07206/
• 关键词: ネクローシス; ペプチドメティック; ドラッグデリバリーシステム; ペプチド化合物; アポトーシス; 乳がん; がん; 中分子薬

本研究は、「アポトーシス抵抗性がんの新しい治療戦略の構築」を目的とし、がん細胞特異的にネクローシスを誘導するペプチド化合物を分子ツールとして活用 し、in vivo で有効なネクローシス誘導剤の開発を目標とする。本年度は、申請者の見出したネクローシス誘導ペプチド(MCP1-KLAK)を用いて、in vivoでの抗腫瘍効果の評価を行った。マウス乳がん細胞株4T-1移植BALB/cに、MCP1-KLAKを尾静脈投与及び腫瘍内直接投与を行い、腫瘍増殖への影響を調べた。その結果、腫瘍内直接投与で顕著な腫瘍増殖の抑制を観察した。一方で尾静脈投与では腫瘍増殖抑制はみられたが、実験手技の問題もあり、その作用は腫瘍への直接投与に比べて低かった。一方、MCP1を含むファージディスプレイ法で得られたミクログリア結合ペプチドの配列相同性解析から、これらペプチドの受容体はケモカイン受容体CXCR4の可能性が高いことがわかった。そこで、ペプチド性CXCR4アンタゴニストCTCE-9908とKLAKペプチドを融合させたペプチドコンジュゲートを作製し、ヒト及びマウス乳がん細胞株に対する細胞死誘導活性を調べた。その結果、MCP1-KLAKと同様にネクローシス誘導活性を示した。また、ヒト正常乳腺細胞株には細胞傷害性は示さないなど、腫瘍選択性を有していた。さらに細胞死モードについて解析したところ、カスパーゼ酵素群の活性化みられず、PARP1酵素の切断も観察されず、ネクローシスであることがわかった。今後、本化合物を用いてマウス乳がん移植モデルで抗腫瘍活性を評価する予定である。

The aim of this study is to construct a novel therapeutic strategy for the development of cell-specific drug resistance, and to develop a new drug induction agent for the development of cell-specific drug resistance. This year, the applicant's anti-tumor effect evaluation was conducted in vivo and in vivo. The effect of MCP1-KLAK on BALB/c and tumor proliferation was modulated by tail vein injection and intra-tumor direct injection. The results of direct injection into the tumor and the inhibition of tumor growth were observed A side of the tail vein injection and swelling growth inhibition, hand technology, the role of swelling and swelling of the direct injection One party, MCP1 contains the following information: The probability of receiving CXCR4 is high. CXCR4-CTCE-9908 and KLAK-9908-CXCR4-CTCE-9908-CXCR4-CTCE-9908-KLAK-CTCE-99908-KLAK-CTCE-999908-KLAK-CTCE-999908 The results showed that MCP1-KLAK was able to induce apoptosis. Normal breast cell lines have cell injury characteristics, and tumor selection characteristics have been identified. In addition, cell death analysis, enzyme activation, PARP1 enzyme detection, and gene expression analysis were also performed. In the future, this compound can be used to evaluate the anti-tumor activity.

项目成果

アポトーシス誘導ペプチドの乳がん細胞への細胞内送達とカスパーゼ非依存的細胞死の誘導

细胞内向乳腺癌细胞递送凋亡诱导肽并诱导不依赖半胱天冬酶的细胞死亡

• 发表时间: 2021
• 作者: アコノア アブラハム;前田 祐香;安田 日向子;牧瀬 正樹;國安 明彦
• 通讯作者: 國安 明彦

マクロピノサイトーシス活性を利用した白血病細胞死誘導

利用巨胞饮活性诱导白血病细胞死亡

• 发表时间: 2022
• 作者: 内村亮太;牧瀬正樹;國安明彦
• 通讯作者: 國安明彦

アポトーシス誘導ペプチドが引き起こすカスパーゼ非依存的ミクログリア細胞死の解析

凋亡诱导肽诱导的不依赖半胱天冬酶的小胶质细胞死亡分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 國安 明彦;アコノア アブラハム;前田 祐香;安田 日向子;牧瀬 正樹
• 通讯作者: 牧瀬 正樹

腫瘍指向性高分子化ブラジキニンによる血流改善に基づく抗がん剤の腫瘍集積増強法

一种基于肿瘤定向聚合缓激肽改善血流来增强抗癌药物肿瘤积累的方法

• 发表时间: 2021
• 作者: Appiah Enoch;Nakamura Hideaki;Pola Robert;Grossmanova Eliska;Lidicky Ondrej;Kuniyasu Akihiko;Etrych Tomas;Haratake Mamoru
• 通讯作者: Haratake Mamoru

細胞死誘導ペプチドによるリソソーム膜透過性亢進とネクローシスの誘導

溶酶体膜通透性增加并通过细胞死亡诱导肽诱导坏死

• 发表时间: 2023
• 作者: 内村亮太;牧瀬正樹;國安明彦
• 通讯作者: 國安明彦