Development of the necrosis-inducing agents for the drug-resistant tumor treatment

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本研究は、「アポトーシス抵抗性がんの新しい治療戦略の構築」を目的とし、がん細胞特異的にネクローシスを誘導するペプチド化合物を分子ツールとして活用 し、in vivo で有効なネクローシス誘導剤の開発を目標とする。本年度は、申請者の見出したネクローシス誘導ペプチド(MCP1-KLAK)を用いて、in vivoでの抗腫瘍効果の評価を行った。マウス乳がん細胞株4T-1移植BALB/cに、MCP1-KLAKを尾静脈投与及び腫瘍内直接投与を行い、腫瘍増殖への影響を調べた。その結果、腫瘍内直接投与で顕著な腫瘍増殖の抑制を観察した。一方で尾静脈投与では腫瘍増殖抑制はみられたが、実験手技の問題もあり、その作用は腫瘍への直接投与に比べて低かった。一方、MCP1を含むファージディスプレイ法で得られたミクログリア結合ペプチドの配列相同性解析から、これらペプチドの受容体はケモカイン受容体CXCR4の可能性が高いことがわかった。そこで、ペプチド性CXCR4アンタゴニストCTCE-9908とKLAKペプチドを融合させたペプチドコンジュゲートを作製し、ヒト及びマウス乳がん細胞株に対する細胞死誘導活性を調べた。その結果、MCP1-KLAKと同様にネクローシス誘導活性を示した。また、ヒト正常乳腺細胞株には細胞傷害性は示さないなど、腫瘍選択性を有していた。さらに細胞死モードについて解析したところ、カスパーゼ酵素群の活性化みられず、PARP1酵素の切断も観察されず、ネクローシスであることがわかった。今後、本化合物を用いてマウス乳がん移植モデルで抗腫瘍活性を評価する予定である。