骨髄由来免疫抑制細胞を標的とした免疫老化制御の基盤構築

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近年，広範な免疫抑制能をもつことで知られる骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC) について，これまでよく研究されてきたがん領域だけでなく，肥満や生活習慣病などの多種多様な疾患と密接に関連することが示唆されてきた．特に，老化関連疾患に至る前段階である免疫老化とも関わる可能性が示唆されていることから，老化とMDSCの関連に注目が集まっている．本研究では，老化モデルを用いて，免疫老化・個体老化におけるMDSCの役割を明確にし，MDSCの機能調節という新たな老化予防のコンセプトを提唱することを目的とする．本年度は，前年度に明らかにした老化モデルであるSOD1欠損マウスにおけるMDSCの動態について更に詳細に検討を進めた．本マウスにおいて，18週齢までは野生型と比較してMDSC数に差異は認められなかったが，20週齢から脾臓におけるMDSC数が増加し，その後も週齢依存的に増加を続けた．一方，野生型については，36週齢までMDSC数は変化しなかった．更に，このMDSC数の増加と一致して，SOD1欠損マウスの骨髄においてMDSCの亜型である単球型MDSCの割合が増加し，老化モデルマウスにおいて，加齢に伴い，MDSCの分化および遊走が変化していることが明らかとなった．また，このMDSC動態の変動のタイミングで老化表現型が出現しているか否かについて，肝臓や脳，肺における遺伝子発現を解析したところ，野生型およびSOD1欠損マウスともに，24週齢での各臓器で著明な病態 (炎症性サイトカインや線維化関連遺伝子の変動) は確認できず，肝臓における脂肪肝等の兆候も認められなかった．従って，本研究で見出したMDSCの増加および分化異常は，老化関連疾患に先行して起きる現象であることが明らかになり，SOD1欠損マウスにおける早期の老化表現型の出現に寄与する可能性が考えられた．