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栄養環境がもたらすエピゲノム制御変化の解明に基づく肝発癌増殖進展の制御

基于阐明营养环境带来的表观基因组调控变化控制肝癌发生和增殖

基本信息

批准号：
21K07904
负责人：
佐々木裕
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagasaki International University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

先行研究ではエピゲノム制御因子ヒストン脱メチル化酵素LSD2のノックダウン(KD)で、脂質の取り込み、β酸化、コレステロール合成などが亢進することから、LSD2が脂肪代謝のエピゲノム制御因子であることを見出している。そこでLSD2の発現に関与する栄養関連因子を明らかにするために、肝癌細胞HepG2細胞を用いChIP-seq解析を行うと、プロモーター領域にインスリン抵抗性や酸化ストレスに関連する複数の転写因子が結合する可能性を見出した。そこでインスリン抵抗性に関与する転写因子をKDしたところ、LSD2の発現は抑制されなかったが、酸化ストレスにより活性化されるJNKの阻害剤、あるいはJNKの標的である転写因子JunのKDでは、共にLSD2の発現が有意に抑制された。以上より、高血糖あるいはインスリン抵抗性により発生する酸化ストレスとその下流の転写因子がLSD2の発現を変化させ、脂質代謝を修飾すると共に脂肪毒性を軽減させる可能性が示された。一方、異常な栄養環境がもたらす肝癌細胞の代謝リプログラミングを検討した。4週齢のNOD-SCIDマウスを用いNASH誘導食にて給餌し、5週目の時点で腹腔内グルコース負荷試験から明らかな耐糖能異常が確認された。6週間目の時点でHepG2細胞 2x106個をマウス肝臓に直接注入し(以下、NASH群)、その後17週齢の時点でsacrificeした。HepG2細胞はコントロール群とNASH群共に約半数例で注入部位に腫瘍塊を形成しており、腫瘍塊からmRNAを抽出しcDNAマイクロアレイに供した。両群の腫瘍の比較で変動する遺伝子を遺伝子オントロジー（GO）エンリッチメント解析に供し、コレステロール代謝関連遺伝子がNASH群に移植したHepG2細胞でエンリッチされていることが明らかとなった。

Preliminary research on ではエピゲノム control factor ヒストン dehydration enzyme LSD2 のノックダウン(KD)で, lipid り込み, beta acidification , コレステロール Synthetic などが hyperactivity することから, LSD2 が fat metabolism のエピゲノム control factor であることを见出している. The relationship between the expression of LSD2 and the nutritional status of HepG2 cells was analyzed using ChIP-seq. Analysis of を行うと, プロモーターfield にインスリン resistance やacidification ストレスにassociated するplural の転WRITE factor がcombination する possibility を见出した.そこでインスリンresistant に关 and する転WRITING FACTOR をKDしたところ, LSD2's inhibitory effect, acidifying activity Sexualized されるJNKの hindering agent, あるいはJNKのstandard である転WRITE factor JunのKD では, KOにLSD2 の発appears が intentionally suppresses された. The above より, hyperglycemia あるいはインスリンresistant により発生するacidification ストレスとそのdegradable の転write factorがThe possibility of LSD2's appearance, modification, and modification of lipid metabolism and lipotoxicity and reduction of lipotoxicity are not shown. On the one hand, the abnormal nutrient environment can cause the metabolism of liver cancer cells. The NOD-SCID was fed with NASH induced food at 4 weeks, and the intra-abdominal stress test was performed at 5 weeks to confirm abnormal glucose tolerance. At the time point of 6 weeks, 2x106 HepG2 cells were directly injected into the liver (hereinafter, NASH group), and at the time point of 17 weeks, the cells were injected into sacrifice. A total of about half of the cases of HepG2 cell group and NASH group caused swelling at the injection site.をThe formation of しており, the tumor and the からmRNAをextraction of しcDNAマイクロアレイにした.両群の swelling の comparison で変动する伝子を伝子オントロジー（GO）エンリッチメントanalytic にsupplyし、コレステロールMetabolism-related genetic disease and NASH group are transplanted into HepG2 cells.