栄養環境がもたらすエピゲノム制御変化の解明に基づく肝発癌増殖進展の制御

先行研究ではエピゲノム制御因子ヒストン脱メチル化酵素LSD2のノックダウン(KD)で、脂質の取り込み、β酸化、コレステロール合成などが亢進することから、LSD2が脂肪代謝のエピゲノム制御因子であることを見出している。そこでLSD2の発現に関与する栄養関連因子を明らかにするために、肝癌細胞HepG2細胞を用いChIP-seq解析を行うと、プロモーター領域にインスリン抵抗性や酸化ストレスに関連する複数の転写因子が結合する可能性を見出した。そこでインスリン抵抗性に関与する転写因子をKDしたところ、LSD2の発現は抑制されなかったが、酸化ストレスにより活性化されるJNKの阻害剤、あるいはJNKの標的である転写因子JunのKDでは、共にLSD2の発現が有意に抑制された。以上より、高血糖あるいはインスリン抵抗性により発生する酸化ストレスとその下流の転写因子がLSD2の発現を変化させ、脂質代謝を修飾すると共に脂肪毒性を軽減させる可能性が示された。一方、異常な栄養環境がもたらす肝癌細胞の代謝リプログラミングを検討した。4週齢のNOD-SCIDマウスを用いNASH誘導食にて給餌し、5週目の時点で腹腔内グルコース負荷試験から明らかな耐糖能異常が確認された。6週間目の時点でHepG2細胞 2x106個をマウス肝臓に直接注入し(以下、NASH群)、その後17週齢の時点でsacrificeした。HepG2細胞はコントロール群とNASH群共に約半数例で注入部位に腫瘍塊を形成しており、腫瘍塊からmRNAを抽出しcDNAマイクロアレイに供した。両群の腫瘍の比較で変動する遺伝子を遺伝子オントロジー（GO）エンリッチメント解析に供し、コレステロール代謝関連遺伝子がNASH群に移植したHepG2細胞でエンリッチされていることが明らかとなった。

先行研究ではエピゲノム制御因子ヒストン脱メチル化酵素LSD2のノックダウン(KD)で、脂質の取り込み、β酸化、コレステロール合成などが亢進することから、LSD2が脂肪代謝のエピゲノム制御因子であることを見出している。そこでLSD2の発現に関与する栄養関連因子を明らかにするために、肝癌細胞HepG2細胞を用いChIP-seq解析を行うと、プロモーター領域にインスリン抵抗性や酸化ストレスに関連する複数の転写因子が結合する可能性を見出した。そこでインスリン抵抗性に関与する転写因子をKDしたところ、LSD2の発現は抑制されなかったが、酸化ストレスにより活性化されるJNKの阻害剤、あるいはJNKの標的である転写因子JunのKDでは、共にLSD2の発現が有意に抑制された。以上より、高血糖あるいはインスリン抵抗性により発生する酸化ストレスとその下流の転写因子がLSD2の発現を変化させ、脂質代謝を修飾すると共に脂肪毒性を軽減させる可能性が示された。一方、異常な栄養環境がもたらす肝癌細胞の代謝リプログラミングを検討した。4週齢のNOD-SCIDマウスを用いNASH誘導食にて給餌し、5週目の時点で腹腔内グルコース負荷試験から明らかな耐糖能異常が確認された。6週間目の時点でHepG2細胞 2x106個をマウス肝臓に直接注入し(以下、NASH群)、その後17週齢の時点でsacrificeした。HepG2細胞はコントロール群とNASH群共に約半数例で注入部位に腫瘍塊を形成しており、腫瘍塊からmRNAを抽出しcDNAマイクロアレイに供した。両群の腫瘍の比較で変動する遺伝子を遺伝子オントロジー（GO）エンリッチメント解析に供し、コレステロール代謝関連遺伝子がNASH群に移植したHepG2細胞でエンリッチされていることが明らかとなった。