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Overcoming treatment resistance based on metabolic properties of EGFR gene mutations

基于 EGFR 基因突变的代谢特性克服治疗耐药性

基本信息

批准号：
21K08191
负责人：
瀧川奈義夫
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kawasaki Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08191/
关键词：
EGFR プロテオームメタボロームトランスクリプトーム肺癌

项目摘要

マウスpro-B細胞株（Ba/F3）に、EGFR野生型、EGFRエクソン19欠失、エクソン21 L858R遺伝子変異を導入した細胞株（WT、19Del、L858R）を、プロテオミクス、トランスクリプトミクス、およびメタボロミクスのマルチオミクス解析を用いて比較した。19Del細胞もL858R細胞もEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI)のゲフィチニブ、アファチニブ、オシメルチニブの感受性はWT細胞に比べて、500～9000倍の高い感受性を示した。プロテオーム解析により、L858R細胞ではプラスチン2、TKT、PDIA5、およびENO1の発現が増加し、19Del細胞ではEEF1Gの発現が増加していた。RNAシーケンスでは、112の遺伝子が19Del細胞とL858R細胞の間で（70遺伝子がp<0.01、42遺伝子がp=0.01～0.05)と有意差が認められた。19Del細胞とL858R細胞で有意に上昇していたものはそれぞれ25遺伝子と87遺伝子であった。L858R細胞で1.5倍以上の変化があるものをクラスター解析をすると5つに分類され、Gene ontology解析ではクラスター1、2、3で、それぞれ113 terms、1338 terms、69 termsが有意に変化していた。メタボローム分析では、アミノ酸、アデニル酸、グアニル酸、NADPH、乳酸、ピルビン酸グルコース6-リン酸、およびリボース5-リン酸が19Del細胞と L858R細胞の間で有意に異なることが示された。GSHがL858R細胞で増加していたため、L858R細胞でオシメルチニブとGSH阻害剤のBSOを併用したところ、相乗効果が認められた。背景が均一なBa/F3細胞でもEGFR19DelとL858R変異を導入した細胞の表現型の複雑さが実証され、EGFR変異に特異的な治療戦略を検討する必要性があると考えられた。

Cell lines (WT, 19Del, L858R) were introduced into the cell lines (Ba/F3) with EGFR wild-type, EGFR gene 19 deletion, EGFR gene 21 L858R mutation. 19Del cells L858R cells showed 500 - 9000 fold higher sensitivity to EGFR inhibitor (TKI) than WT cells. The expression of EEF1G in L858R cells and EEF1G in 19Del cells increased. RNA gene expression was significantly different between 19Del cells and L858R cells (70 Del cells p<0.01, 42 Del cells p=0.01~0.05). 19Del cells and L858R cells are intentionally raised to 25 cells and 87 cells. L 858R cells are more than 1.5 times more variable, and Gene ontology analysis is more than 113 terms, 1338 terms, and 69 terms are intentionally variable. In the analysis of cell types, there are three types of cell types, i.e., amino acid, lactic acid, NADPH, lactic acid, 5-amino acid, 5-amino acid, 19Del cell type, L858R cell type, and 19Del cell type. GSH and BSO were used together in L858R cells. Background The need to explore a therapeutic strategy for EGFR variant specific induction into Ba/F3 cells is discussed.