G2/M期を制御するプロテインキナーゼAuroraの細胞内情報伝達機構

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G2/M期におけるチェックポイント制御機構の破綻は,がん,特に悪性化の特徴の一つでもある染色体不安定性や細胞分裂の異常をひき起こす。ヒトAurora2は,染色体分離の重要な調節因子として酵母やショウジョウバエにおいて同定された遺伝子のヒトホモローグとして単離されたセリン/スレオニンキナーゼである。ヒトAurora2は,大腸がんや乳がんなど様々ながん細胞においてDNA増幅や蛋白質の発現増強が認めれており,また造腫瘍能を有することが知られている。Aurora2蛋白質の分解について:Aurora2蛋白質に対するモノクローナル抗体の作製に成功し,この抗体を用いてAurora2蛋白質は,G2/M期に特異的に発現し,その後急速に分解されることを確認した。その局在は,中心体および紡錘体極であった。G2/M期終了後速やかにおこるAurora2蛋白質の分解がAPC-ユビキチン-プロテアソーム系によることを生化学的および分子生物学的手法を用いて解明した。アンチセンスオリゴDNAを用いた解析について:1)Aurora蛋白質すべてを認識するモノクローナル抗体の作製に成功し,この抗体を用いてアンチセンスオリゴDNAのスクリーニングを行った。Aurora1およびAurora3に影響を与えずAurora2のみを選択的に細胞から消去する方法を開発した。2)このアンチセンスオリゴDNAを癌細胞に投与することによりAurora2蛋白質を特異的に消失させると細胞はM期早期において停止した。3)さらに中心体および染色体の状態を観察すると,中心体の分離が不十分であり,一部中心体が分離できた細胞においても明らかな染色体の不均等分離が認められた。つまり,Aurora2はヒト細胞においても中心体および染色体の均等分離に直接関与し,G2/M期早期の進行を制御していることがはじめて確認された。