成人スティル病におけるマクロファージ活性化症候群の病態解明と定量化

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成人スティル病は、自己炎症症候群のひとつに分類され、疾患外因性または内因性刺激によるマクロファージや好中球を主体とした自然免疫系の異常活性化が病態と考えられている。本研究では、活動性成人スティル病で最重症病態であるマクロファージ活性化症候群の病態解明とマクロファージ活性化度の定量化および発症予防可能な分子標的同定を目的としている。2021年度には成人スティル病64名と健常人19名の血清でProximity Extension Assay (PEA)法による354蛋白の網羅的プロテオーム解析を実施した。活動期成人スティル病において、IFNγ、CCL7、CCL20、CXCL9/10/11、IL18、S100A12タンパクなどマクロファージ遊走と活性化、好中球活性化に関連する分子を含む22蛋白を高発現タンパクとして同定した。またmass cytometry実施に向けて、細胞表面分子による詳細な細胞分画実施と細胞活性化因子の細胞内および表面分子を検出するため、細胞透過処理プロトコールと適切な細胞分子と金属ラベルの組み合わせの確立を実施した。2022年度では、活動期、非活動期、再燃期などさまざまなステージの成人スティル病患者47名と健常人5名でmass cytometryを実施し、細胞をクラスター分析と主成分分析で分画し、キー細胞となりうる候補が7クラスター同定された。特にNK細胞に属する細胞群が大部分を占め、非活動期でもその後再燃した症例ではNK細胞低下が持続していた。NK細胞減少やグランザイムやパーフォリンの機能異常が、抗原提示細胞クリアランスを低下し持続的な炎症を惹起する可能性が示唆された。