膵癌におけるヘキソサミン経路を介した化学療法誘導転移及び耐性獲得機序の解明

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昨年度はGFPT2の発現量が多い細胞株を用いて，shRNAの手法を用いて安定発現抑制株を作成し，発現が少ない細胞株に対して発現ベクターを導入する過剰発現株の作成を行った．本年度はこれらの細胞株を用いて膵癌細胞におけるGFPT2の機能解析を行った．初めにGFPT2の発現とヘキソサミン経路の代謝産物であるN-アセチルグルコサミン(O-GlcNAc)の発現量についての解析を行った．安定発現抑制株ではコントロールと比較しO-GlcNAcの総量が低下する一方で，過剰発現株においては総量が顕著に増加していることが確認され，GFPT2の発現は膵癌におけるヘキソサミン経路の活性化にも重要な役割を果たしていることが明らかとなった．次に細胞機能に関する検討を行った．GFPT2の発現量は細胞の増殖能及び，ゲムシタビンへの感受性に影響は示さない一方で，移動浸潤能については，安定発現抑制株では，コントロールと比較し，移動能及び浸潤能が有意に抑制され，過剰発現株では，移動浸潤能の顕著な亢進が確認された．以上より膵癌細胞株においてGFPT2の発現はヘキソサミン経路を介して，細胞の移動浸潤能を制御している可能性が示唆された．今後はヘキソサミン経路の活性化が細胞内においてどのようなシグナルを介して，細胞の移動・浸潤能に影響を及ぼすかについて解析するとともに，抗癌剤刺激を加えることで，GFPT2を介してヘキソサミン経路が活性化されるかについての評価を行うことで，抗癌剤投与時にヘキソサミン経路を阻害することが有用な治療法になるかについての検討を行う予定である．