間質性膀胱炎の肥満細胞関連因子は、膀胱知覚亢進に寄与するか

间质性膀胱炎中肥大细胞相关因素是否会导致膀胱感觉过敏？

基本信息

批准号：
21K09354
负责人：
相澤直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

初年度（令和3年度）の検討で、間質性膀胱炎・膀胱痛症候群（IC/BPS)のヒト膀胱生検検体で、肥満細胞関連因子（ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン）の各種受容体サブタイプのいくつかの遺伝子発現が、正常に比べIC/BPS患者のサンプルで増大していることを見出していた（未発表データ）。令和4年度では、この結果を元に、動物を用いて炎症モデル動物を作成し、上述のヒトサンプルを用いた結果と相関性があるデータが取得できるか否かを、薬理学的に検討することとした。動物（ラット）を用いた膀胱炎モデルでは、サイクロフォスファミド誘発出血性膀胱炎モデルでは、プロスタグランジンに関連する薬物の膀胱内投与および静脈内投与では、変化をきたさなかった。また、マウスで確立済のロキソルビン（TLR7刺激薬）誘発膀胱炎モデルでは、ラットで適度な頻尿になる濃度設定が難しく、モデル作成に課題が残った。それゆえ、健常ラットを用いて、膀胱内に肥満細胞関連因子を注入する手法を用いて、膀胱機能、特に膀胱知覚に及ぼす影響を検討することとした。結果として、ヒスタミンの膀胱内注入は、膀胱伸展に応答する求心性神経活動において、AδとC線維の両者の活動性を濃度依存的に増大させた。また、これまで膀胱においてあまり検討されてこなかった、H2受容体が、このヒスタミンによる求心性神経活動増大に一部寄与している可能性が見いだされた。

在第一年（2021年）的研究中，我们发现在人膀胱膀胱炎/膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/bps）中，在IC/BPS患者的样本中，与IC/BPS患者相比，与IC/BPS患者相比，肥大细胞相关因子的几种受体亚型的基因表达（IC/BPS）的基因表达增加了。根据这些结果，在2022财年中，我们决定使用动物创建一种炎症模型动物，并在药理上检查与结果使用上述人类样本相关的数据是否可以获取。在使用动物（大鼠）的膀胱炎模型中，前列腺素相关药物的静脉内和静脉内给药没有改变环磷酰胺诱导的出血性膀胱炎模型。此外，在已建立的小鼠小鼠模型（TLR7刺激剂）诱导的膀胱炎中，很难设定浓度，从而导致大鼠的尿液中等频繁排尿，从而在建模方面留下了挑战。因此，决定使用一种使用健康大鼠将与肥大细胞相关的因子注入膀胱中的技术，研究对膀胱功能的影响，尤其是膀胱感知。结果，组胺的静脉注射增加了AΔ和C纤维在传入神经元活性中的活性，以浓度依赖性方式响应膀胱延伸。还发现，在膀胱中没有太多研究的H2受体可能会部分促进组胺引起的传入神经元活性的增加。