タモキシフェンがもたらす子宮内膜の特徴的細胞変化の分子基盤と薬物有害反応への関与

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タモキシフェンは、エストロゲン受容体を介した遺伝子発現を調節する選択的エストロゲン受容体調節薬で、組織によって異なった作用を示す。乳腺では抗エストロゲン作用を示すことから、閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法薬として使用されている一方で、子宮においてはエストロゲン作用を示し、副作用として妊孕性を低下させることや子宮体癌の発症リスクを増加させることが報告されている。しかしながら、なぜタモキシフェンが子宮でそのような薬物有害反応を引き起こすのか、その根本的な原因は明らかでない。タモキシフェンの長期投与が乳癌の再発を有意に抑制することが報告されており、今後長期間使用される頻度が増えるに従い、タモキシフェン投与による妊孕性低下や発癌リスク増加の機序解明は重要になっている。このことから、本研究では、薬物有害反応の原因究明を目的とし、タモキシフェンが子宮機能に与える影響について、その分子基盤の解明を目指す。マウスモデルを用いた研究から、タモキシフェンは単回投与では従来知られている子宮へのエストロゲン作用を示した一方で、ヒトでの投薬を模した一定期間の暴露により、子宮内膜で組織学的変化を引き起こし、その後の妊孕性を低下させることを見出した。妊孕性の低下は投薬終了後の初回妊娠で影響が大きく、2回目以降で回復傾向にあった。子宮内膜の組織学的変化の分子機構を明らかにするための解析を進めている。