甲状腺高分化癌の未分化形質獲得機構の解明及び新規バイオマーカーの検討

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甲状腺高分化癌は非常に予後良好であるのに対し、未分化癌は罹患率が2％未満、1年生存率は5-20％以下の極めて予後不良なorphan diseaseである。高分化癌から脱分化して生じると考えられているが、その機序は不明である。本研究では「高分化癌が未分化形質を獲得する機序の解明」を目的とし、同一腫瘍検体の高分化部位と未分化部位の遺伝子発現の網羅的解析、細胞株を用いた未分化形質獲得解析により、脱分化を誘導する遺伝子を明確にする。前年度は高分化癌（乳頭癌）から未分化転化した患者検体（FFPE）を用いて、高分化部位と未分化部位の遺伝子発現解析（RNA-seq)を行い、未分化形質獲得の機序に関わる可能性が高い因子として、EMT関連遺伝子X（EMT-X）に着目した。甲状腺未分化癌細胞株（OCUT-1F, OCUT-1C, OCUT-2)を用いてsiRNAによるEMT-Xの発現抑制を行ったところ、その形態が大きく変化することを見いだした。この形態変化はEMTとは逆向きの方向に誘導している可能性を示唆していた。2年目の本年度はEMT-Xの甲状腺がんにおける機能解析を行った。その結果、EMT-Xの発現がTGF-bによって誘導されてくること、EMT関連転写因子SNAI1やSNAI2と協調的に働く可能性を見出した。より詳細に解析を行うため、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術によるEMT-Xのノックアウト/ノックイン細胞を作製している。