唾液蛋白質によるステロイド薬の副作用軽減とウイルス誘発性炎症の抑制機構解明

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歯周病・カンジダ症等の発症・進行に影響を及ぼす要因には、免疫抑制薬の歯肉増殖症や易感染性といった副作用がある。また、唾液成分の質的・量的変化も上記疾患と関係する。唾液蛋白質ヒスタチンは歯周病原菌やカンジダ菌等への抗菌活性をもつ。これまでに我々は、ヒスタチンによる歯肉線維芽細胞の増殖・生存促進効果や熱ショック蛋白質（HSP）のToll様受容体（TLR）を介した炎症性サイトカイン産生の抑制効果を明らかにした。グルココルチコイド受容体（GR）は免疫抑制薬デキサメタゾン（DEX）が結合するとHSPを解離し、転写因子として働く。ヒスタチンはHSPと結合するため、GR-HSP複合体形成とGRの機能に影響を与える可能性がある。これまでに、ヒスタチンはDEXのGR複合体解離をより一層促進することが示された。そこで、ヒスタチン存在下でDEXによるGRの転写活性を調べたところ、ヒスタチン非存在下よりもその活性が上昇した。また、炎症性サイトカインIL-6のプロモーター活性に対するDEXの影響を調べたところ、量依存的にその活性が抑制され、ヒスタチンはこれを更に抑制することが明らかとなった。従って、ヒスタチンはGRによる正負の転写制御をどちらも促進することが示唆された。更に我々は、免疫抑制薬FK506の結合蛋白質FKBPの量がヒスタチンにより増大することを示した。FK506は量依存的に転写因子NF-ATの活性化を抑制するが、今回、ヒスタチンはこれを更に抑制することが判明した。これは、ヒスタチンがFK506-FKBP複合体を更に増加させ、最終的にNF-ATの活性化を抑制すると考えられる。新型コロナウイルスの構成成分による誘発性炎症を解明する上で、その構成成分の刺激によるTLRを介した転写因子NF-κBの活性化を確認した。この現象に対するヒスタチンの影響を詳細に解析していく。