抗腫瘍性ケモカインCXCL14C末端ドメインを応用した次世代の癌転移阻害剤の開発

利用抗肿瘤趋化因子CXCL14 C末端结构域开发下一代癌症转移抑制剂

基本信息

批准号：
21K10149
负责人：
小澤重幸
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanagawa Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性腫瘍の遠隔臓器への転移先は、発生臓器によってある程度決定している。Seed and soil theoryに基づき、頭頸部癌の多くは肺転移を生じる。頭頸部癌、乳癌、メラノーマなど、多くの悪性腫瘍細胞はケモカイン受容体であるCXCR4を、転移先臓器ではそのリガンドであるSDF-1を高発現しており、これら2つの分子の結合によって遠隔臓器へ転移が成立する。悪性腫瘍担癌患者の死因のほとんどは転移による制御不能によるものである。よって、がんによる死亡率を減少させるためにも、転移を制御することが切望されている。しかしながら現在、多くの癌研究者によって転移阻害剤の開発が行われているが、決定的なものはいまだ存在しない。申請者らは、炎症性サイトカインCXCL14が、がん細胞の造腫瘍性のみならず、多臓器への転移を抑制する結果を、CXCL14トランスジェニックマウスを使用して証明した。申請者らは本データに基づき、CXCL14に着目した新規転移阻害剤の開発を遂行している。R4年度は、CXCL14の転移抑制メカニズムを解明するため時間を費やした。近年、すべてのがん細胞が転移するわけではなく、がん細胞群のなかにわずかに存在するがん幹細胞が、がんの転移に関与する明らかとなっている。R4年度は、CXCL14を頭頸部扁平上皮癌細胞株に遺伝子導入すると、CXCL14が癌細胞の分化レベルを変化させ、転移能を有するがん幹細胞をCXCXL14が、転移しにくい通常の高分化型がん細胞に分化誘導することを各上皮分化マーカーや幹細胞マーカーを使用し証明した。

恶性肿瘤转移到远处器官的位置在某种程度上由发展的器官确定。基于种子和土壤理论，大多数头颈癌导致肺转移。许多恶性肿瘤细胞，包括头骨和颈部癌，乳腺癌和黑色素瘤，高度表达CXCR4，趋化因子受体和SDF-1，其配体在转移的器官中以及这两个分子的结合导致转移到远处的器官。患有癌症恶性肿瘤患者的大多数死亡原因是由于无法控制的转移。因此，为了降低癌症死亡率，需要控制转移。但是，尽管许多癌症研究人员目前正在开发转移抑制剂，但却没有结论性。申请人使用CXCL14转基因小鼠证明了炎性细胞因子CXCL14抑制肿瘤性癌细胞以及转移对多个器官。基于这些数据，申请人正在开发一种针对CXCL14的新转移抑制剂。在R4中，我们花了时间阐明了抑制CXCL14转移的机制。近年来，并非所有的癌细胞转移，而且很明显，癌细胞组中少数癌细胞的癌症干细胞参与癌症转移。在R4中，我们使用各种上皮分化标记和干细胞标记证明，当CXCL14引入头颈部和颈部的鳞状细胞癌细胞系时，CXCL14会改变癌细胞的分化水平，而CXCXL14会诱导癌症干细胞的分化具有正常分化的癌症细胞的癌症干细胞的分化，高度差异化的可能是METASSASSIAS。