In vivo analysis of mitochondrial dynamics, structure and function in animal models of multiple sclerosis

多发性硬化症动物模型线粒体动力学、结构和功能的体内分析

基本信息

项目摘要

Multiple sclerosis (MS) is a common neuroinflammatory disease that causes severe disability due to progressive neuronal damage. Recent work has identified mitochondria as key players in neuronal damage in MS, suggesting that this disease could be considered an acquired mitochondriopathy. Histopathological studies indicate that mitochondria pile up in MS lesions, where they appear morphologically altered and functionally impaired. Using an in vivo microscopy approach we could show that the accumulation of such damaged mitochondria precedes axon loss in an animal model of MS, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and that locally inhibiting mitochondrial function can recapitulate key aspects of immune-mediated axon damage. In addition to local axonal injury inside inflammatory lesions, MS and EAE also show progressive dysfunction and loss of synapses at remote sites, suggesting that a distal axon dystrophy might further exacerbate the disease. Supporting this notion, we have recently demonstrated that axons, which pass inflammatory lesions, lack mitochondrial transport. This results in a chronic undersupply of organelles in axon terminals distal of inflamed areas. Together, these findings suggest that altered mitochondrial dynamics could contribute in two ways to neuronal damage in MS: On the one hand, accumulation of dysfunctional mitochondria could injure axons inside inflammatory lesions, while on the other hand a dearth of mitochondria could contribute to distal neurite dystrophy. The mechanisms that cause these distinct mitochondrial pathologies and their relationship to structural damage of axons and synapses, however, remain largely unresolved. To address this, we have over the recent years developed a range of in vivo imaging tools to follow the dynamics, structure and function of mitochondria with single organelle resolution in the spinal cord of living mice. We will now combine these tools with correlated electron microscopy and genetic and pharmacological manipulations to analyse the role of disrupted mitochondrial dynamics and function in acute and chronic MS models and test the following hypotheses: Hypothesis 1| Altered fusion and fission, together with disrupted axonal transport, explain the accumulation of mitochondria in neuroinflammatory lesions. Hypothesis 2| The accumulation of mitochondria in inflammatory lesions results in mitochondrial dysfunction, specifically in alterations of mitochondrial calcium handling and electron transport chain function, which promote focal axonal degeneration in acute neuroinflammatory lesions. Hypothesis 3| The diminished supply of intact mitochondria alters the mitochondrial pool in distal axon arbors and thereby causes progressive axonal and synaptic dystrophy in chronic neuroinflammatory lesions.
多发性硬化症(MS)是一种常见的神经炎性疾病,由于进行性神经元损伤而导致严重残疾。最近的工作已经确定线粒体是MS神经元损伤的关键参与者,这表明这种疾病可以被认为是一种获得性神经元病。组织学研究表明,线粒体堆积在MS病变,在那里他们出现形态改变和功能受损。使用体内显微镜方法,我们可以表明,这种受损的线粒体的积累先于MS,实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的动物模型中的轴突损失,并且局部抑制线粒体功能可以概括免疫介导的轴突损伤的关键方面。除了炎性病变内的局部轴突损伤外,MS和EAE还显示远端部位的进行性功能障碍和突触丢失,这表明远端轴突营养不良可能进一步加剧疾病。支持这一观点,我们最近证明,轴突,通过炎症病变,缺乏线粒体运输。这导致炎症区域远端轴突终末细胞器的慢性供应不足。总之,这些发现表明,线粒体动力学的改变可能以两种方式导致MS中的神经元损伤:一方面,功能障碍的线粒体的积累可能会损伤炎性病变内的轴突,而另一方面,线粒体的缺乏可能会导致远端神经突营养不良。然而,导致这些不同的线粒体病理及其与轴突和突触结构损伤的关系的机制在很大程度上仍未得到解决。为了解决这个问题,我们近年来开发了一系列体内成像工具,以跟踪活小鼠脊髓中单个细胞器分辨率的线粒体的动力学,结构和功能。我们现在将联合收割机这些工具与相关的电子显微镜和遗传和药理学操作相结合,以分析急性和慢性MS模型中线粒体动力学和功能破坏的作用,并测试以下假设:假设1|改变的融合和分裂,连同中断轴突运输,解释线粒体的积累在神经炎症病变。假设2|线粒体在炎性病变中的积累导致线粒体功能障碍,特别是线粒体钙处理和电子传递链功能的改变,这促进了急性神经炎性病变中的局灶性轴突变性。假设3|完整线粒体供应的减少改变了远端轴突乔木中的线粒体池,从而导致慢性神经炎性病变中的进行性轴突和突触营养不良。

项目成果

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Localized calcium accumulations prime synapses for phagocyte removal in cortical neuroinflammation
局部钙积累促进突触清除皮质神经炎症中的吞噬细胞
  • DOI:
    10.1101/758193
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Jafari M;Schumacher A.-M;Snaidero N;Neziraj T;Ullrich Gavilanes E.M;Jürgens T;Flórez Weidinger J.D;Schmidt S.S;Beltrán E;Hagan N;Woodworth L;Ofengeim D;Gans J;Wolf F;Kreutzfeldt M;Portugues R;Merkler D;Misgeld T. ;Kersch
  • 通讯作者:
    Kersch
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