Research for elucidating mechanism of stress vulnerability mediated by adipokine-evoked microglial activation in the obesity

阐明肥胖中脂肪因子诱发的小胶质细胞激活介导的应激脆弱性机制的研究

• 批准号: 21K11588
• 负责人: 山脇 洋輔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Daiichi University, College of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K11588/
• 关键词: グリア; 肥満病態; レプチン; ストレス脆弱性; ミクログリア; 肥満; 炎症; 精神疾患; うつ病

うつ病の病態には脳内炎症が関与しているという神経炎症仮説が提唱されている。神経炎症仮説においてグリア細胞の関与が報告されており、申請者はミクログリアに着目した研究を行ってきた。近年、肥満やメタボリック症候群などの生活習慣病がうつ病の発症リスクであることが報告された。肥満病態下では炎症性サイトカイン様の作用を有するレプチンなどのアディポカイン量が増大している。昨年度構築した肥満病態モデルマウスを用いて、次の2つの実験を行った。(i)　肥満病態がLPS誘発性うつ様行動に与える影響の行動学的・分子生物学的解明神経炎症仮説に則したモデルとしてLPS誘導性うつ病モデルを用いられているLPS投与（0.5 mg/kg, i.p.）24時間後において、LPSを投与した肥満マウスにおいてOpen-Field Testにおける自発発運動量の低下と強制水泳試験（FST）における無動時間の低下が観察された。加えて、海馬、前頭前皮質におけるunfolding protein responses (UPRs)関連遺伝子の発現亢進が観察された。肥満病態はLPS投与による脳内UPRの亢進を伴う行動変化に対する感受性を亢進させることが明らかとなった。(ii)　肥満場様態が繰り返し拘束ストレス負荷によるストレス応答に与える影響の解明繰り返し拘束ストレス負荷による影響の解明を試みている。高脂肪食負荷により肥満病態となったマウス（C57BL/6J）に対して、拘束バッグによる拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷後に、自発運動量と絶望様行動を観察した。本実験の結果については、現在、解析を行っている。また、食餌（通常食/高脂肪食）と拘束ストレス（有/無）のそれぞれの組み合わせから生じる計4群の海馬からMACSを用いて単離したミクログリアについてcDNAマイクロアレイ解析を外注しており、現在結果を待っている。

の う つ disease pathological に は 脳 inflammation in が masato and し て い る と い う god said 経 inflammation 仮 が mention sing さ れ て い る. God said 経 inflammation 仮 に お い て グ リ ア cells の masato and が report さ れ て お り, applicants は ミ ク ロ グ リ ア に with mesh し た を line っ て き た. In recent years, there have been reports of fattening やメタボリッ syndrome な <s:1> lifestyle diseases がう リス disease progression リス である とが とが とが された. Fat under its pathological で は inflammatory サ イ ト カ イ ン others を の is す る レ プ チ ン な ど の ア デ ィ ポ カ イ が raised large amount of ン し て い る. Last year, the construction of た was rich and sickly モデ モデ モデ ウスを ウスを used た て and <s:1> 2 <s:1> <s:1> experience を work った. (I) against fat pathological が LPS induced 発 sex う つ に others in action and え る affect の action, molecular biology and interpret god said 経 inflammation 仮 に し た モ デ ル と し て LPS induced う つ disease モ デ ル を with い ら れ て い る cast with LPS (0.5 mg/kg, I.p.) after 24 time に お い て, LPS を cast with し た fat against マ ウ ス に お い て Open - Field Test に お け る since 発 発 low exercise の と forced water swimming Test (FST) に お け る reactive time low の が 観 examine さ れ た. The えて, hippocampus, and prefrontal cortex におけるunfolding protein responses (UPRs) are related to the hyperactivity of 伝 offspring in the が観 observation された. Fat to its pathological は cast with LPS に よ る 脳 in UPR の hyperthyroidism を with う action - the に す seaborne る susceptibility を hyperthyroidism さ せ る こ と が Ming ら か と な っ た. (ii) game against others in fat state が Qiao り return し constraint ス ト レ ス load に よ る ス ト レ ス 応 answer に and え る influence の interpret Qiao り return し constraint ス ト レ ス load に よ る influence の interpret を try み て い る. High fat food load に よ り against fat pathological と な っ た マ ウ ス (C57BL / 6 j) に し seaborne て, inhibited バ ッ グ に よ る constraint ス ト レ ス を load し た. After constraining the ストレス load に, the self-actuating amount と despond-like action を観 observe た. The result of this experiment is に に て て て て, now, analyze the を line って る る. ま た, continuous eat/high fat food (usually) と constraint ス ト レ ス (with/without) の そ れ ぞ れ の group み close わ せ か ら raw じ る 4 group of の hippocampal か ら MACS を with い て 単 from し た ミ ク ロ グ リ ア に つ い て cDNA マ イ ク ロ ア レ イ parsing を outside note し て お り, now results を stay っ て い る.

项目成果

イミプラミンは炎症状態下においてAKT-GSK3β経路を介した MEF2Dタンパク上昇によってインターロイキン-10の発現を 増強させる

在炎症条件下，丙咪嗪通过 AKT-GSK3β 通路增加 MEF2D 蛋白，从而增强白细胞介素 10 的表达。

• 发表时间: 2023
• 作者: Takino Jun-ichi;Sato Takuma;Nagamine Kentaro;Sakasai-Sakai Akiko;Takeuchi Masayoshi;Hori Takamitsu;山脇 洋輔
• 通讯作者: 山脇 洋輔