Molecular dynamics of TDP-43 and oxidized RNA in ALS pathogenesis

RNA結合タンパク質TDP-43 (TAR DNA-binding 43kDa protein)は筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者全体の９割以上で異常が見つかっている責任タンパク質である。近年、TDP-43がグアニン四重鎖と呼ばれる非標準型RNA立体構造を持つmRNAと特異的に結合し、局所翻訳のための輸送を担う事が報告された。しかし、先行研究では家族性及び孤発生ALS変異の多くはグアニン四重鎖RNAとの相互作用が低下していると推定される一方で、何故若年では発症に至らず、加齢によりリスクが高まるかは解っていない。本研究は、TDP-43が持つRNA立体構造認識の分子機構とその破綻の分子メカニズム解明を目的とし、加齢により増加する“酸化型RNA”が輸送と局所翻訳に及ぼす影響を解析する。これまでALSとグアニン四重鎖RNAの酸化に関する研究例はほとんど無く、ALS発症に関する新たな見知が得られる可能性が高い。加えて本研究の成果は新規作用機序を有する医薬候補化合物の創成にも直結すると期待できる。また、TDP-43同様、ALS関連RNA結合タンパク質FUS（fused in sarcoma）もグアニン四重鎖RNAの特異的認識活性を持つ代表的なタンパク質で、その機能解析も行う。精製された全長FUSタンパク質を用いて、複数の機能性モジュールで構成されるマルチドメイン構造の分子メカニズムを分析した。そこで、FUS凝縮液形成の液液相分離（LLPS）と、それに続くFUS凝集体の形成につながる液相固相転移（LST）の観察に成功した。

RNA結合タンパク質TDP-43 (TAR DNA-binding 43kDa protein)は筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者全体の９割以上で異常が見つかっている責任タンパク質である。近年、TDP-43がグアニン四重鎖と呼ばれる非標準型RNA立体構造を持つmRNAと特異的に結合し、局所翻訳のための輸送を担う事が報告された。しかし、先行研究では家族性及び孤発生ALS変異の多くはグアニン四重鎖RNAとの相互作用が低下していると推定される一方で、何故若年では発症に至らず、加齢によりリスクが高まるかは解っていない。本研究は、TDP-43が持つRNA立体構造認識の分子機構とその破綻の分子メカニズム解明を目的とし、加齢により増加する“酸化型RNA”が輸送と局所翻訳に及ぼす影響を解析する。これまでALSとグアニン四重鎖RNAの酸化に関する研究例はほとんど無く、ALS発症に関する新たな見知が得られる可能性が高い。加えて本研究の成果は新規作用機序を有する医薬候補化合物の創成にも直結すると期待できる。また、TDP-43同様、ALS関連RNA結合タンパク質FUS（fused in sarcoma）もグアニン四重鎖RNAの特異的認識活性を持つ代表的なタンパク質で、その機能解析も行う。精製された全長FUSタンパク質を用いて、複数の機能性モジュールで構成されるマルチドメイン構造の分子メカニズムを分析した。そこで、FUS凝縮液形成の液液相分離（LLPS）と、それに続くFUS凝集体の形成につながる液相固相転移（LST）の観察に成功した。