RNA結合タンパク質量の増減による、筋萎縮性側索硬化症ALSの治療法開発
RNA結合タンパク質量の増減による、筋萎縮性側索硬化症ALSの治療法開発
通过增加或减少 RNA 结合蛋白的量开发治疗肌萎缩侧索硬化症 ALS 的方法
批准号：
20K07016
负责人：
築地 仁美
金额：
$2.75万
依托单位：
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
中文摘要
翻译
筋萎縮性側索硬化症ALSの原因遺伝子であるRNA結合タンパク質群TDP-43、FUS、Ataxin-2の機能を解析した。また、ALS原因となる変異を保有したこれらのタンパク質群の機能を解析し、野生型と比較することで、ALS発症機構解明の手がかりとした。FUSに関しては、P525L変異を有するヒトFUSを発現させ、運動機能低下、寿命短縮などの表現型を呈するモデルマウスを作製した。さらに、症状が回復する条件を見出した。一方、C9ORF72遺伝子のイントロン領域に変異が入ることで産生される、ジペプジドリピートタンパク質の毒性を解析した。ジペプジドリピートタンパク質の中でも、アルギニンを含むジペプジドリピートタンパク質は毒性が高く、運動ニューロン生存タンパク質SMNの異常を引き起こすことが判明した。さらに、TDP-43凝集体形成を阻害する化合物を見出した。
英文摘要
筋萎縮性側索硬化症ALSの原因遺伝子であるRNA結合タンパク質群TDP-43、FUS、Ataxin-2の機能を解析した。また、ALS原因となる変異を保有したこれらのタンパク質群の機能を解析し、野生型と比較することで、ALS発症機構解明の手がかりとした。FUSに関しては、P525L変異を有するヒトFUSを発現させ、運動機能低下、寿命短縮などの表現型を呈するモデルマウスを作製した。さらに、症状が回復する条件を見出した。一方、C9ORF72遺伝子のイントロン領域に変異が入ることで産生される、ジペプジドリピートタンパク質の毒性を解析した。ジペプジドリピートタンパク質の中でも、アルギニンを含むジペプジドリピートタンパク質は毒性が高く、運動ニューロン生存タンパク質SMNの異常を引き起こすことが判明した。さらに、TDP-43凝集体形成を阻害する化合物を見出した。
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Disruption of RNA metabolism in motor neuron diseases
运动神经元疾病中 RNA 代谢的破坏
运动神经元疾病中 RNA 代谢的破坏
DOI：
--
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
作者：
[小野瀬 直希, 伊藤 雅隆, 鈴木 浩典, 野口 修治, Hitomi Tsuiji]
通讯作者：
Hitomi Tsuiji
<i>C9ORF72</i> dipeptide repeat proteins disrupt formation of GEM bodies and induce aberrant accumulation of survival of motor neuron protein
<i>C9ORF72</i>二肽重复蛋白破坏GEM体的形成并诱导运动神经元蛋白存活的异常积累
<i>C9ORF72</i>二肽重复蛋白破坏GEM体的形成并诱导运动神经元蛋白存活的异常积累
DOI：
10.1101/2021.03.24.436890
发表时间：
2021
期刊：
bioRxiv
影响因子：
--
作者：
[Kato Yuma, Yokogawa Minnie, Nakagawa Ikuma, Onodera Kazunari, Okano Hideyuki, Inoue Haruhisa, Hattori Mitsuharu, Okada Yohei, Tsuiji Hitomi]
通讯作者：
Tsuiji Hitomi
Disruption of RNA metabolism in motor neuron diseases, ALS and SMA
运动神经元疾病、ALS 和 SMA 中 RNA 代谢的破坏
运动神经元疾病、ALS 和 SMA 中 RNA 代谢的破坏
DOI：
--
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
作者：
[佐々木 祐莉, 伊藤 雅隆, 鈴木 浩典, 野口 修治, 工藤嵩之，三浦宗一郎，Varin Titapiwanakun，深水啓朗, Hitomi Tsuiji]
通讯作者：
Hitomi Tsuiji
DOI：
10.1074/jbc.ra120.013835
发表时间：
2020-11-20
期刊：
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子：
4.8
作者：
[Inagaki, Hiroto, Hosoda, Nao, Hoshino, Shin-ichi]
通讯作者：
Hoshino, Shin-ichi
C9ORF72 dipeptide repeat proteins disrupt formation of GEM bodies and induce aberrant accumulation of survival of motor neuron protein
C9ORF72 二肽重复蛋白破坏 GEM 小体的形成并诱导运动神经元蛋白存活的异常积累
C9ORF72 二肽重复蛋白破坏 GEM 小体的形成并诱导运动神经元蛋白存活的异常积累
DOI：
--
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
作者：
[入江浩一郎, 臼井紀好, 島田昌一, Hitomi Tsuiji]
通讯作者：
Hitomi Tsuiji
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