子宮体がん患者におけるマイクロサテライトフレームシフト変異に対する免疫応答の解析

子宫内膜癌患者微卫星移码突变的免疫反应分析

• 批准号: 20K09637
• 负责人: 細井 亮宏
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09637/
• 关键词: 卵巣がん; マイクロサテライト; フレームシフト; ネオアンチゲン; neoantigen; MSI; 子宮体がん; 抗PD-1抗体治療

本研究では、多くの患者で共通して認められる遺伝子変異として、マイクロサテライトの遺伝子変異により生じたフレームシフト（MSFS）に着目し、MSFS由来のネオアンチゲンを同定し、その免疫原性を評価し、ワクチン開発の可能性を検討した。International Cancer Genome Consortium (ICGC)、The Cancer Genome Atlas (TCGA)のデータベースを活用し、全ゲノム上でマイクロサテライトに認められる遺伝子変異の中から、フレームシフト変異を検索した。様々ながん種における変異の頻度、さらには変異ペプチドのRNA発現量をもとに、ネオアンチゲンの候補として30個の遺伝子（ACVR2A、KIAA2018、ASTE1、SEC31A、MSH3、RNF43、TBC1D23、TMEM60、TGFBR2、LTN1、CASP5、KMTC2、AIM2、LMAN1、PHACTR4、SMC6、WDTC1、BAX、GINS1、RPL22、CCDC150、RBM27、SLC35F5、AASDH、ESRP1、PRDM2、GRB14、MSH6、SLC35G2、MBD4）に着目した。患者ごとに異なるHLAに対応するため、ネオアンチゲンの探索には、25アミノ酸からなるロングペプチドを用いることとした。合成したペプチドは、フレームシフトの開始アミノ酸から20アミノ酸上流の配列からC末端のアミノ酸までの領域を10アミノ酸ずつスライドさせながらフレームシフトによって生じたアミノ酸変異の全領域をカバーするように68個のペプチドを合成した。4例のMSI-H患者が含む53例の卵巣がん患者の腫瘍の一部を採取し、次世代シーケンサー解析を実施した。今後、MSI-H患者とMSI-S患者におけるMSFS変異の有無を比較し、ネオアンチゲンの探索を行う予定である。

This study で は, multiple く の で patients with common し て recognize め ら れ る heritage 伝 sub - different と し て, マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト の heritage 伝 sub - different に よ り raw じ た フ レ ー ム シ フ ト (MSFS) に し, MSFS origin の ネ オ ア ン チ ゲ ン を with し, そ の immunogenicity を review 価 し, ワ ク チ ン open 発 の possibility を beg し 検 た. International Cancer Genome Consortium (ICGC), The Cancer Genome Atlas (TCGA) の デ ー タ ベ ー ス を use し, whole ゲ ノ ム on で マ イ ク ロ サ テ ラ イ ト に recognize め ら れ る heritage 伝 child - different の か ら, フ レ ー ム シ フ ト - different を 検 cable し た. Others 々 な が ん kind に お け る - different の frequency, さ ら に は - different ペ プ チ ド の RNA 発 now quantity を も と に, ネ オ ア ン チ ゲ ン の alternate と し て 30 の heritage 伝 child (ACVR2A, KIAA2018, ASTE1, SEC31A, MSH3, RNF43, TBC1D23, TMEM60, TGFBR2 LTN1, CASP5, KMTC2, AIM2, LMAN1, PHACTR4, SMC6, WDTC1, BAX, GINS1, RPL22, CCDC150, RBM27, SLC35F5, AASDH, ESRP1, PRDM2, GRB14, MSH6, SLC35 G2, MBD4) に is marked by た. Patients ご と に different な る HLA に 応 seaborne す る た め, ネ オ ア ン チ ゲ ン の explore に は, 25 ア ミ ノ acid か ら な る ロ ン グ ペ プ チ ド を with い る こ と と し た. Synthetic し た ペ プ チ ド は, フ レ ー ム シ フ ト の began ア ミ ノ acid か ら 20 ア ミ ノ acid high の match column か ら C terminal の ア ミ ノ acid ま で を の field 10 ア ミ ノ acid ず つ ス ラ イ ド さ せ な が ら フ レ ー ム シ フ ト に よ っ て raw じ た ア ミ ノ acid - different の full field を カ バ ー す る よ う に 68 の ペ プ チ ド を synthetic し た. 4 cases of の が contain む 53 patients with MSI -h の eggs 巣 が ん の swollen sores in patients with の a を し, next generation シ ー ケ ン サ ー parsing を be applied し た. In the future, MSI と MSI - S - H patients に お け る MSFS - different の を compare し, ネ オ ア ン チ ゲ ン の exploration line を う designated で あ る.

项目成果

Novel immunological classification of gastric cancer by integrative analysis

通过综合分析对胃癌进行新的免疫学分类

• 发表时间: 2020
• 作者: Yasuyoshi Sato;Ikuo Wada;Akihiro Hosoi;Yukari Kobayashi;Koji Nagaoka;Takahiro Karasaki;Hirokazu Matsushita;Koichi Yagi;Hiroharu Yamashita;Shunji Takahashi;Yasuyuki Seto;Kazuhiro Kakimi.
• 通讯作者: Kazuhiro Kakimi.

NGSベースのin silico予測および、MHCリガンドーム解析による抗腫瘍効果を認 めるネオアンチゲンの同定

使用基于 NGS 的计算机预测和 MHC 配体分析鉴定具有抗肿瘤作用的新抗原

• 发表时间: 2020
• 作者: 長岡孝治;金関貴幸;時田芹奈;前嶋和紘;藤田征志;小松利広;孫長博;細井亮宏;宇高恵子;中川英刀;鳥越俊彦;垣見和宏
• 通讯作者: 垣見和宏

Single-cell RNA-Seq identified an immunosuppressive IL-17 producing tumor-infiltrating T cells in murine gastric tumor model,

单细胞 RNA-Seq 在小鼠胃肿瘤模型中鉴定出一种产生免疫抑制性 IL-17 的肿瘤浸润 T 细胞，

• 发表时间: 2020
• 作者: Masataka Shirai;Koji Nagaoka;Kiyomi Taniguchi;Changbo Sun;Akihiro Hosoi;Kazuhiro Kakimi.
• 通讯作者: Kazuhiro Kakimi.

抗腫瘍効果を認めるネオアンチゲンの同定

鉴定具有抗肿瘤作用的新抗原

• 发表时间: 2020
• 作者: 長岡孝治;金関貴幸;時田芹奈;前嶋和紘;藤田征志;小松利広;孫長博;細井亮宏;宇高恵子;中川英刀;鳥越俊彦;垣見和宏
• 通讯作者: 垣見和宏

ネオアンチゲン予測パイプライン構築と肉腫におけるsharedネオアンチゲン探索

构建新抗原预测流程并寻找肉瘤中共有的新抗原

• 发表时间: 2020
• 作者: 海江田修至;吉良聡;小林由香利;北川正成;佐藤靖祥;船内雄生;細井亮宏;高橋俊二;阿江啓介;垣見和宏;峰野純一
• 通讯作者: 峰野純一