Design, synthesis and biological evaluation of inhibitors of 17-ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 (17ß-HSD1)

17-α-羟基类固醇脱氢酶 1 型 (17-HSD1) 抑制剂的设计、合成和生物学评价

• 批准号: 31271000
• 负责人: Professor Dr. Rolf Hartmann
• 金额: --
• 依托单位: Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/31271000?language=en
• 关键词: Design; synthesis; biological; evaluation; inhibitors

Die Wirkstärke von Steroidhormonen wird im Zellinnern durch Hydroxysteroid Dehydrogenasen (HSDs) moduliert. 17ß-HSD1 setzt Estron (E1) zu Estradiol (E2) um, dem potentesten Estrogen, das Zellwachstum stimuliert und Apoptose unterdrückt. Die Umkehrreaktion wird von 17ß-HSD2 katalysiert. 17ß-HSD1 ist bei Brustkrebs und Endometriose oft überexprimiert und daher ein vielversprechendes Wirkstofftarget. Zudem können 17ß-HSD1-Inhibitoren Tools für die Erforschung der intrazellulären Regulierung der Estrogenwirkung sein. Ausgehend von 17ß-HSD1-Inhibitoren, die in Vorarbeiten gefunden wurden, sollen durch rationales Wirkstoffdesign hochpotente und gegenüber 17ß-HSD2 und den Estrogenrezeptoren (ER) ¿ und ß selektive Hemmstoffe entwickelt werden. Hierzu wird zunächst die Proteinstruktur herangezogen, später auch Informationen aus Protein-Hemmstoff Kokristallisaten, die im Rahmen dieses Projektes herzustellen sind. Da die synthetisierten Verbindungen auch in vivo eingesetzt werden sollen, werden sie auf Aktivität in intakten Zellen (T47D), perorale Verfügbarkeit (CaCo2-Zellen), metabolische Stabilität (Lebermikrosomen) und Wechselwirkung mit anderen Wirkstoffen (hepatische CYP-Enzyme) untersucht.

Wirkstärke von Steroid荷尔蒙在Zellinnern使用羟基类固醇脱氢酶(HSD)模块。雌二醇(E_2)、雌二醇(E_2)。17？-HSD2katalysiert。17ü-HSD1是Be Brustkrebs and Endometriose Of ftüberexPrimiert and Daher Ein vielversprechendes WirkstoffTarget.Zudem können 17ü-HSD1-Inhibitoren Tools für die Erforschung der Intra zellulären Regulierung der Estrogenwirkung sein.Ausgehend von 17ü-HSD1-Inhibitoren，死于Vorarbeiten gefunden Wurden，Sollen Dolch Rationalales WirkstoffDesign hochpotente and gegenüber 17？-HSD2 and den Estrogenrezeptoren(ER)？and？selektive hemmstoffe entwickelt。这是一种特殊的信息--Hommstoff Kokristallisten，死于Rahman Dieses es Projektes herzustellen sind。体内合成Verbindungen酶包括T47D(T47D)、Perorale Verfügbarkeit(CaCo2-Zellen)、代谢稳定(LebermikroSomen)和Wirkstoffen(肝脏CYP-酶)。