Synthese und Wirkstoffdesign -Hemmung des CD81-vermittelten Hepatitis C-Virus Zelleintritts

合成和药物设计-抑制CD81介导的丙型肝炎病毒进入细胞

• 批准号: 5442404
• 负责人: Professor Dr. Rolf Hartmann
• 金额: --
• 依托单位: Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5442404?language=en
• 关键词: Synthese; und; Wirkstoffdesign; Hemmung; des

Die Hemmung der Neuinfektion könnte für Patienten mit chronischer Hepatitis C ein innovativer Therapieansatz sein. Als Zielstruktur eignet sich der Hepatitis C-Virus (HCV) Co-Rezeptor CD81, der für die HCV-Infektion essentiell ist und dessen Struktur aufgeklärt ist. Ziel des vorliegenden Forschungsantrages ist die Entwicklung kleinmolekularer Inhibitoren der HCV/CD81-Interaktion. In der ersten Antragsperiode wurden Moleküldynamiksimulationen und Dockinganalysen durchgeführt. Dadurch konnte eine Zielstruktur in der großen extrazellulären Schleife von CD81 identifiziert und ein Pharmakophor Modell für potentielle Wirkstoffe erarbeitet werden. Außerdem wurden einige potentielle Wirkstoffe synthetisiert und ein Antikörperneutralisationstest zur Testung der Inhibitoren etabliert. In der kommenden Förderperiode soll die Wirkstoffsuche erweitert werden. Eine reale Substanzbibliothek wird mit einem in der Arbeitsgruppe entwickelten bioinformatischen Filterprozeß auf potentielle Hemmstoffe der Protein-Protein-Wechselwirkung durchsucht, die dann auf Affinität zu CD81 mittels des entwickelten zellbasierten Antikörperneutralisationstestes geprüft werden können. Außerdem soll untersucht werden, ob die Substanzen in der Lage sind, den Zelleintritt des Hepatitis C-Virus zu hemmen. Dazu wird das HCV-Pseudotypenmodell verwendet, welches bereits in Kooperation mit den anderen Arbeitsgruppen etabliert wurde. Experimentell validierte Hits sollen in einem breiten Syntheseprogramm unter Anwendung parallelsynthetischer Verfahren und Molekular Modelling Methoden optimiert werden.

Die Hemmung der Neuinfektion könnte für Patienten mit chronischer Hepatitis C ein Innovativer Therapieanissein. Als Zielstruktur eignet sich der Hepatitis C-Virus（HCV）Co-Rezeptor CD81，der für die HCV-Infektion essentiell ist und dessen Struktur aufgeklärt ist.研究表明，HCV/CD 81相互作用是一种小分子抑制剂。在第一个Antragsperiode wurden Moleküldynamiksimulationen和Dockinganalysen durchgeführt。Daddy konnte eine Zielstruktur in der großen extrazellulären施莱费von CD 81 identifiziert und ein Pharmakophor Modell für potentielle Wirkstoffe erarbeitet韦尔登. Außerdem wurden einige potentielle Wirkstoffe synthetisiert und ein Antikörperneutralisationstest zur Testung der Inhibitoren etabliert.在德国的第一个时期，我们必须韦尔登扔掉。一个真正的物质库将与一个工作组的生物信息学过滤器结合，以提高蛋白质-蛋白质-Wechselenchkung的可能性，然后与CD 81的亲和力进行韦尔登中和试验。因此，我们必须了解韦尔登，因为拉格的实质是丙型肝炎病毒的感染。大足将建立HCV假型模型，并与其他有条件的工人合作。用并行合成方法和分子模拟方法优化了一个快速合成程序，并通过实验验证了该程序的有效性。