Synthese und Wirkstoffdesign -Hemmung des CD81-vermittelten Hepatitis C-Virus Zelleintritts

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Die Hemmung der Neuinfektion könnte für Patienten mit chronischer Hepatitis C ein innovativer Therapieansatz sein. Als Zielstruktur eignet sich der Hepatitis C-Virus (HCV) Co-Rezeptor CD81, der für die HCV-Infektion essentiell ist und dessen Struktur aufgeklärt ist. Ziel des vorliegenden Forschungsantrages ist die Entwicklung kleinmolekularer Inhibitoren der HCV/CD81-Interaktion. In der ersten Antragsperiode wurden Moleküldynamiksimulationen und Dockinganalysen durchgeführt. Dadurch konnte eine Zielstruktur in der großen extrazellulären Schleife von CD81 identifiziert und ein Pharmakophor Modell für potentielle Wirkstoffe erarbeitet werden. Außerdem wurden einige potentielle Wirkstoffe synthetisiert und ein Antikörperneutralisationstest zur Testung der Inhibitoren etabliert. In der kommenden Förderperiode soll die Wirkstoffsuche erweitert werden. Eine reale Substanzbibliothek wird mit einem in der Arbeitsgruppe entwickelten bioinformatischen Filterprozeß auf potentielle Hemmstoffe der Protein-Protein-Wechselwirkung durchsucht, die dann auf Affinität zu CD81 mittels des entwickelten zellbasierten Antikörperneutralisationstestes geprüft werden können. Außerdem soll untersucht werden, ob die Substanzen in der Lage sind, den Zelleintritt des Hepatitis C-Virus zu hemmen. Dazu wird das HCV-Pseudotypenmodell verwendet, welches bereits in Kooperation mit den anderen Arbeitsgruppen etabliert wurde. Experimentell validierte Hits sollen in einem breiten Syntheseprogramm unter Anwendung parallelsynthetischer Verfahren und Molekular Modelling Methoden optimiert werden.