Adipocytic transdifferentiation of osteosarcoma by global genetic reprogramming

通过全局基因重编程实现骨肉瘤的脂肪细胞转分化

• 批准号: 20K20474
• 负责人: 山田 哲司
• 金额: $ 16.64万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K20474/
• 关键词: 骨肉腫; Wntシグナル; TNIK; 遺伝子転写; 分化転換; ゲノム; エピゲノム; がん幹細胞; 細胞分化・系譜; 次世代シーケンサー; 遺伝子リプログラミング; クロマチン免疫沈降

我々が開発したNCB-0846 (Masuda et al., Nature Commun., 7:12586, 2016)は、MYCの近位プロモーターに結合する転写因子TCF4のco-activatorであるTRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK)の高次構造を変化させることで、その転写共役機能を抑制するallosteric modulatorであり、MYCの発現を抑制し、その標的遺伝子群をリプログラミング（再構成）することで抗腫瘍効果を発揮することが明らかになった。この知見を治療薬として実用化するため、NCB-0846の誘導体285種をMYCの発現抑制でスクリーニングし、新たなキナゾリン誘導体YMD-0046を発見した。令和３年度には次世代シーケンサーを用いた発現解析を行い、YMD-0046の被制御遺伝子をゲノム網羅的に同定した。また、MYCとTCF4に特異的なモノクローナルを用いてクロマチン免疫沈降を行い、作用する遺伝子転写制御領域（エンハンサー・プロモーター）をゲノム網羅的に同定し、転写因子結合モチーフを確認した。さらに、遺伝子発現解析との統合解析でMYCとTCF4が直接制御する遺伝子と間接的に制御する遺伝子を判別し、階層的な転写制御の全体像を明らかにすることが出来ている。令和４年度には、TNIK （TRAF2 and NCK-interacting protein kinase）の共結晶のX線構造をもとに、YMD-0046の特定の側鎖2か所とコア構造を系統的に改変した誘導体24種を合成し、これらの改変によって理論通りに高活性・高選択性のみならず、YMD-0046の問題点であった疎水性が著しく改善することを明らかにした。

NCB-0846 (Masuda et al., Nature Commun., 7:12586, 2016) The higher-order structural transformation of TRAF2 and NCK-interacting protein kinase (TNIK) in MYC's proximity modulator, the co-activator of TCF4, inhibits the occurrence of MYC, and the target gene subgroup. 285 kinds of inducer of NCB-0846 were discovered, and a new inducer of MYC YMD-0046 was discovered. YMD-0046 is the first generation of the new generation of mobile phones to be used in China. MYC and TCF4 are specific to the use of immune sedimentation, function, and control domain. MYC and TCF4 are the direct and indirect control elements, and the hierarchical control elements are the entire image. In the fourth year of this year, the X-ray structure of TNIK (TRAF2 and NCK-interacting protein kinase) co-crystal was changed, and YMD-0046 specific side-lock 2 was changed. The structure of YMD-0046 was changed systematically. There were 24 kinds of inducers synthesized, and the theoretical channel was changed. The high activity and high selectivity of YMD-0046 were improved.

项目成果

Secondary peripheral chondrosarcoma arising from solitary osteochondroma of the clavicle: A case report

锁骨孤立性骨软骨瘤引起的继发性外周软骨肉瘤：一例报告

• DOI: 10.1016/j.jos.2021.12.001
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Orthopaedic Science
• 影响因子: 1.7
• 作者: Takenoshita Shinichi;Asano Naofumi;Kasahara Tomoki;Hirozane Toru;Yamaguchi Sayaka;Mori Tomoaki;Ohkita Hajime;Nakayama Robert;Nakamura Masaya;Matsumoto Morio
• 通讯作者: Matsumoto Morio

Quantification of Biomarker Proteins Using Reverse-Phase Protein Arrays

使用反相蛋白质阵列对生物标志物蛋白质进行定量

• DOI: 10.1002/prca.201900120
• 发表时间: 2020
• 期刊: Proteomics Clin Appl.
• 作者: 中村裕人，佐藤紫乃;樋浦諭志;高山純一;村山明宏;清水耕介;Yamada T
• 通讯作者: Yamada T

Utility of Reverse-Phase Protein Array for Refining Precision Oncology

反相蛋白阵列在完善精准肿瘤学中的应用

• DOI: 10.1007/978-981-32-9755-5_13
• 发表时间: 2019
• 期刊: Adv Exp Med Biol.
• 作者: Masuda M;Yamada T
• 通讯作者: Yamada T

Sequential imaging of hyperplastic callus formation in Osteogenesis Imperfecta type V: A case report and review of the literature

V 型成骨不全症增生性愈伤组织形成的序贯成像：病例报告及文献综述

• DOI: 10.1016/j.jos.2021.04.009
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Orthopaedic Science
• 影响因子: 1.7
• 作者: Yung David;Arai Manabu;Matsumoto Shunsuke;Sato Takeshi;Hirozane Toru;Yamaguchi Sayaka;Asano Naofumi;Hasegawa Tomonobu;Nakayama Robert
• 通讯作者: Nakayama Robert

Malignant transformation of metastatic giant cell tumor of bone in a patient undergoing denosumab treatment: A case report

接受狄诺塞麦治疗的患者骨转移性巨细胞瘤恶变：病例报告

• DOI: 10.1016/j.jos.2021.07.004
• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Orthopaedic Science
• 影响因子: 1.7
• 作者: Yung David;Asano Naofumi;Hirozane Toru;Yamaguchi Sayaka;Mori Tomoaki;Susa Michiro;Okita Hajime;Morioka Hideo;Horiuchi Keisuke;Nakayama Robert
• 通讯作者: Nakayama Robert