Actinin-4によるアクチン細胞骨格の制御とがんの浸潤・転移の分子機構の解明

Actinin-4对肌动蛋白细胞骨架的调控及癌症侵袭转移的分子机制的阐明

• 批准号: 17014087
• 负责人: 山田 哲司
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17014087/
• 关键词: 大腸がん; 転移; アクチン結合タンパク質; Actinin-4; 細胞運動; β-catenin; E-cadherin; pre-mRNA splicing

アクチン結合タンパク質はアクチン細胞骨格を直接ダイナミックに制御し、細胞の形態、接着、運動などを制御することが知られている。大腸がん細胞は正常粘膜上皮に比ベアクチン結合タンパク質actinin-4の発現が亢進し、特に浸潤先進部においてその発現の亢進が著しく認められることから、actinin-4の発現は大腸がんの発生と進展に関わっている可能性が考えられる。テトラサイクリン誘導システムを用いactinin-4の発現を誘導したところ、filopodiaやlamellipodiaといった細胞突起が顕著に形成され、さらに細胞運動能が亢進することが分かった。SCIDマウスを用いた同所移植実験モデルでは、actinin-4発現細胞移植群が対象群に比べ、統計学的に有意な差をもって所属リンパ節転移がみられた。免疫沈降法と質量分析によりactinin-4は大腸発がんに関わるがん遺伝子産物β-cateninと、E-cadherinを発現していない大腸がん細胞で、相互作用をすることを見出した。この相互作用はE-cadherinの存在に依存していることを明らかにした。一方大腸発がんに関わるβ-cateninが核内でがん原遺伝子FUS(fusion)等のRNA結合タンパク質やPARP1 (Poly(ADP-ribose) polymerase-1)とも相互作用し、β-cateninが従来より知られている細胞間接着や遺伝子転写制御といった機能以外に、pre-mRNA splicingやDNA損傷修復などにも関わることが明らかとなった。さらにlamininなどの細胞外基質からの刺激によりactinin-4とβ-cateninの核内での分布が一致するようになることから、両者の相互作用が未知の機能を担う可能性もあると考えられた。

已知肌动蛋白结合蛋白直接和动态调节肌动蛋白细胞骨架和控制细胞形态，粘附，运动等。结直肠癌细胞增加了BEATCTIN结合蛋白阳式蛋白4的表达，该蛋白4在晚期入侵区域尤为明显，其表达在结肠癌的发展和发育中尤为明显。据认为，肌动蛋白4的表达可能参与结肠癌的发展和发育。当使用四环素诱导系统诱导肌动蛋白4的表达时，明显形成了细胞过程，例如丝状菌和层状型，并进一步增强了细胞运动。在使用SCID小鼠的原位移植实验模型中，与靶靶标相比，在阳他蛋白-4的表达细胞中观察到区域淋巴结转移。已经发现免疫沉淀和质谱法与β-catenin相互作用，β-catenin是一种参与结肠癌的癌基因产物，以及不表达E-钙粘着蛋白的结肠癌细胞。这种相互作用揭示了取决于E-钙粘蛋白的存在。另一方面，与结肠癌发生有关的β-catenin与RNA结合蛋白（如原始结合基因FUS（融合）和PARP1（parp1（poly（adp-ribose）聚合酶1））相互作用细胞细胞粘附和基因转录调控。此外，细胞外基质（如层粘连蛋白）的刺激使阳辛蛋白4和β-catenin在细胞核中的分布是重合的，并且人们认为两者之间的相互作用可能起到未知功能。

项目成果

Poly(ADP-ribose) polumerase-1 is a component of the oncogenic T-cell factor-4/β-catenin complex.

Poly(ADP-ribose) polumerase-1 是致癌 T 细胞因子 4/β-连环蛋白复合物的组成部分。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Gastroenterology 128(7)
• 作者: Idogawa M;Yamada T;Honda K;et al.
• 通讯作者: et al.

Database of two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis of proteins labeled with CyDye DIGE Fluor saturation dye.

用 CyDye DIGE Fluor 饱和染料标记的蛋白质的二维聚丙烯酰胺凝胶电泳数据库。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Proteomics (In press)
• 作者: Fujii K;Yamada T;et al.
• 通讯作者: et al.

Two-dimensional electrophoresis database of fluorescence-labeled proteins of colon cancer cells.

结肠癌细胞荧光标记蛋白二维电泳数据库。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 823(2)
• 作者: Mori;Y;Yamada T;et al.
• 通讯作者: et al.

β-catenin interacts with the FUS proto-onocogene product and regulates pre-mRNA splicing.

β-连环蛋白与 FUS 原癌基因产物相互作用并调节前 mRNA 剪接。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Gastroenterology 129(4)
• 作者: Sato S;Honda K;Yamada T;et al.
• 通讯作者: et al.

Morphological and transcriptional response of untransformed intestinal epithelial cells to an oncogenic β-catenin protein.

未转化肠上皮细胞对致癌β-连环蛋白的形态和转录反应。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Oncogene 24(19)
• 作者: Naishiro Y;Yamada T;Honda K;et al.
• 通讯作者: et al.