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Development of new synthetic methods for bioactive compounds based on chirality control in living organisms

基于生物体手性控制的生物活性化合物新合成方法的开发

基本信息

批准号：
21H01734
负责人：
木野邦器
金额：
$ 11.48万
依托单位：
Waseda University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は、アデニル化酵素を用いる化学酵素的アミド結合形成反応によるキラリティ制御可能な汎用性の高いアミド化合物合成法を基盤として、非標準型アミノ酸を含むジペプチドや環状ジペプチドであるジケトピペラジンのような特殊構造を有するペプチドの創製と効率的な合成法の開発を検討した。昨年度までに、非リボソーム型ペプチド合成酵素(NRPS)のアデニル化ドメイン(Aドメイン)をその制御下から解放して単独発現させることで、生理基質であるL-アミノ酸のみならずD-アミノ酸やその他の数種類のアミノ酸もアデニル化する興味深い現象を見出している。今年度は、本知見を踏まえてα-ケト酸を含有するペプチド合成を担うNRPSを構成するケトレダクターゼドメイン(KRドメイン)の上流に位置するAドメインが生理基質であるα-ケト酸に加えα-ヒドロキシ酸も基質になることを予想し、対象となるAドメインを拡張してそれを実証した。ケト酸アミドとα-ヒドロキシ酸アミドの合成に繋がった。ここで、求核剤としてアミノ酸メチルエステルを作用させると、結果的に分子内自発的環化によってジケトモルフォリンの合成が可能であると考えて検討した。一方、本技術をさらに展開させて、ポリアミド化合物合成の可能性を検証した。化学酵素的アミド結合形成反応の特性を踏まえ、アデニル化されるカルボキシ基と求核攻撃を行うアミノ基を有する化合物を唯一の基質とすれば、ホモポリアミドの合成が可能と予想した。さらに、クリック反応による重合化の可能性を示した。その他、アミノ酸α-リガーゼを用いるジペプチド合成において、カテコールアミン代謝活性を高めるβ-Ala-DOPAの効率的合成法の開発も行い、低コストプロセスとなる菌体反応系では対基質変換収率98%を達成した。さらに低コスト化を狙ってβ-Ala-Tyrからの変換プロセスも検討した。

We use the combination of chemical enzymes and chemical enzymes to form an anti-chemical enzyme, which can be used to control the possibility of high performance, high performance, chemical synthesis, chemical synthesis, A non-standard type of chemical acid contains a special synthetic method that has a high rate of failure in the environment. In the last year, the synthetic enzyme (NRPS) was used to synthesize the chemical enzyme (A