γ-チューブリンを標的とした新規抗がん剤の創製研究

以γ-微管蛋白为靶点的新型抗癌药物的创制研究

• 批准号: 17J08509
• 负责人: 林 良樹
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J08509/
• 关键词: γ-チューブリン; ジケトピペラジン

γ-チューブリンへの親和性を有する新規抗がん剤創製の足がかりとして、本研究の端緒となったジケトピペラジン（DKP）誘導体KPU-406の構造を元に、以下の二つのアプローチに基づき誘導体合成を展開した。1. γ-チューブリンへの親和性発現に必須となる化学構造の探索：KPU-406の構造を元に、その部分構造からなる誘導体を合成した。加えて、KPU-406の化学構造のうち、4-メトキシフェニル構造の親和性に対する寄与を再検討するべく、高い殺細胞活性を示した2-ピリジル型誘導体KPU-300に着目し、種々の置換基を導入した誘導体を合成した。得られた各誘導体について、γ-チューブリンへの親和性、及び殺細胞活性を評価することでγ-チューブリンへの親和性発現に必須となる構造を特定し、強力なγ-チューブリン阻害剤の創製へとつながると期待している。2. γ-チューブリン親和性を有するケミカルプローブの創製：γ-チューブリンとKPU-406の結合様式の探索、並びにγ-チューブリン親和性を有する誘導体獲得に資する簡便なin vitro評価系への応用を目指し、KPU-406にビオチン構造を導入したケミカルプローブを合成した。今後、γ-チューブリンへの親和性評価ののち、分子内のベンゾフェノン構造を光反応基とした光反応によるγ-チューブリンへの共有結合的ラベル化とつづくMS/MS解析により結合部位の推定を進める。また、表面共鳴プラズモン（SPR）法にて本プローブをセンサーチップに固定化することで、γ-チューブリンへの親和性を示す化合物を簡便に探索可能なスクリーニング系の構築が可能となると考えている。

The affinity of gamma-kappak protein was investigated by means of a new method for the creation of a novel antibody. The structural element of the DKP inducer KPU-406 was investigated. The following two methods were developed for the synthesis of DKP inducer. 1. Exploration of the chemical structure is necessary to discover the affinity of γ-ーン: The structure of KPU-406 was discovered, and an inducer that contains some of its structures was synthesized. In addition, the chemical structure of KPU-406, the affinity of the 4-mer structure, and the synthesis of the 2-mer inducer KPU-300 were studied. The affinity and cytocidal activity of γ-cytophosphorin for each inducer were evaluated. The affinity of γ-cytophosphorin for each inducer must be developed with specific and powerful structures. 2. The affinity of γ-cyclamen was investigated and the affinity of γ-cyclamen was investigated. The affinity of γ-cyclamen and KPU-406 was also investigated. The results showed that the affinity of γ-cyclamen and KPU-406 was easy to obtain. The structure of γ-cyclamen was introduced into the system. In the future, the affinity evaluation of γ- The surface resonance spectroscopy (SPR) method is used to investigate the possibility of constructing a simple and convenient system of immobilized compounds.