Model system for nucleic acid-protein liquid-liquid phase separation

核酸とタンパク質は細胞内で相分離して多種多様なドロップレットを形成する。相分離の環境応答性と形成可逆性はドロップレットの生物学的役割の要であるが、その分子機構は未知である。本研究では、ドロップレットに環境応答性と形成可逆性をもたらす分子機構の解明を目指し、先行研究で注目されることのなかった核酸構造に着目してこの問いを化学的に解明することを試みる。そのために、①相分離最小モデルシステムを構築する。次にこれを用いて、②分子環境と化学修飾に依存した核酸の構造―相分離能の相関（Structure-Phase separation Ability Relationship: SPAR）を検討し、核酸とペプチドの配列、構造、化学修飾、分子環境における相分離の必須因子を同定する。さらに、③相分離必須因子や核酸構造結合化合物を用いて相分離制御技術を構築する。これまでに、上記①モデルシステムの構築については、オリゴ核酸とオリゴペプチドを混合するだけで相分離が誘起される世界最の小モデルシステムを構築した。②の核酸の構造―相分離能の相関については、グアニンに富んだ核酸鎖が形成する四重らせん構造が、この構造と選択的に結合するArgに富んだペプチド鎖との相分離を惹起することを発見した。引き続き、他の核酸構造についても検討すると同時に、化学修飾や細胞内環境因子と相分離能の相関について検討する予定である。③の相分離制御技術については、①のモデルシステム内で四重らせん構造を形成する相補鎖を添加することで、四重らせん構造を破壊することで、配列選択的に相分離を阻害、相分離によって形成されたドロップレットを破壊することができた。その阻害能・破壊の程度を、熱力学的に制御できることも見出した。今後は、低分子化合物など、他の方法を用いても相分離の阻害、ドロップレットの破壊を試みる。

核酸とタンパク質は細胞内で相分離して多種多様なドロップレットを形成する。相分離の環境応答性と形成可逆性はドロップレットの生物学的役割の要であるが、その分子機構は未知である。本研究では、ドロップレットに環境応答性と形成可逆性をもたらす分子機構の解明を目指し、先行研究で注目されることのなかった核酸構造に着目してこの問いを化学的に解明することを試みる。そのために、①相分離最小モデルシステムを構築する。次にこれを用いて、②分子環境と化学修飾に依存した核酸の構造―相分離能の相関（Structure-Phase separation Ability Relationship: SPAR）を検討し、核酸とペプチドの配列、構造、化学修飾、分子環境における相分離の必須因子を同定する。さらに、③相分離必須因子や核酸構造結合化合物を用いて相分離制御技術を構築する。これまでに、上記①モデルシステムの構築については、オリゴ核酸とオリゴペプチドを混合するだけで相分離が誘起される世界最の小モデルシステムを構築した。②の核酸の構造―相分離能の相関については、グアニンに富んだ核酸鎖が形成する四重らせん構造が、この構造と選択的に結合するArgに富んだペプチド鎖との相分離を惹起することを発見した。引き続き、他の核酸構造についても検討すると同時に、化学修飾や細胞内環境因子と相分離能の相関について検討する予定である。③の相分離制御技術については、①のモデルシステム内で四重らせん構造を形成する相補鎖を添加することで、四重らせん構造を破壊することで、配列選択的に相分離を阻害、相分離によって形成されたドロップレットを破壊することができた。その阻害能・破壊の程度を、熱力学的に制御できることも見出した。今後は、低分子化合物など、他の方法を用いても相分離の阻害、ドロップレットの破壊を試みる。