Development of chemical catalyst enabling epigenome manipulation

开发能够实现表观基因组操纵的化学催化剂

• 批准号: 21H02074
• 负责人: 川島 茂裕
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02074/
• 关键词: 触媒; エピゲノム; ヒストン; アシル化; クロマチン; アセチル化

ヒストンは様々な翻訳後修飾を受けることでエピゲノムを構成し、クロマチン構造及び遺伝子発現の動的な制御に関与している。ヒストン修飾の異常は、がんなど様々な疾患に関わるため、ヒストン修飾を人工的・化学的に導入することができれば、エピジェネティクスが関わる様々な疾患の原因解明および治療につながることが期待されている。しかし、細胞内においてヒストン修飾を化学的に導入しエピゲノムに介入した例は皆無である。本研究では、細胞内においてヒストン修飾酵素のように働く「化学触媒」の開発を目的とする。代表者らがこれまでに報告した化学触媒の一つであるLANA-DSHは、試験管の中ではヒストンH2Bの120番目のリジン残基（H2BK120）を選択的に高収率でアシル化することが可能であったが、生細胞内において機能しないという大きな問題を抱えていた。本年度は、この問題点を解決するため、ヒストンリガンド部位および触媒部位の改変を試みた。その結果、ヒストンリガンド部位としては、適切な長さのポリエチレングリコール　（PEG）を繋ぐことで、ヒストン結合能を保ったまま細胞内の安定性を高めることに成功した。細胞内で安定な触媒PEG-LANA-DSSMeを合成し、生細胞に導入することで内在性のヒストンをアセチル化できることを見出した。また、H2BK120のアセチル化により、転写伸長等に重要な役割を果たしていることが知られているH2Bユビキチン化が阻害されることを見出した。また、触媒部位としては、ヒドロキサム酸にジオールを，アセチルドナーにボロン酸を持たせることで，化学触媒とアセチルドナーで可逆的なボロン酸エステルを形成させる系を開発した。これにより、必要なドナー濃度を1/100 程度にまで減少させることに成功した。この新しい高活性な化学触媒をBAHAと名付けた。

The structure of the structure and the development of the structure are controlled by the change of the structure and the development of the structure The reason for the disease is explained by the introduction of artificial and chemical modifications. In addition, there is no need to introduce chemical reagents into the cells. The aim of this study is to develop a "chemical catalyst" for the development of intracellular enzymes. Representative of the report on chemical catalysts in a variety of ways, such as LANA-DSH, H2BK120 residues in the middle of the test tube, high yield, high conversion rate, and possible intracellular functions. This year, we will try to solve these problems and improve the catalyst position. As a result, the cell stability was maintained at a high level due to the presence of PEG. PEG-LANA-DSMe is a stable catalyst in cells. It can be introduced into cells. H2BK120 is an important part of the H2BK120 network. The catalyst site is a reversible catalyst for the development of a chemical catalyst system. The concentration of the necessary drugs is reduced to 1/100 of the success rate. The new high activity chemical catalyst BAHA

项目成果

A Single-Step Asymmetric Phosphodiester Synthesis from Alcohols with Phosphoenolpyruvate Phosphodiester

醇与磷酸烯醇丙酮酸磷酸二酯一步合成不对称磷酸二酯

• DOI: 10.1055/a-1509-9275
• 发表时间: 2021
• 期刊: Synlett
• 影响因子: 2
• 作者: Yamatsugu Kenzo;Kanai Motomu;Fujiyoshi Kohei;Kawashima Shigehiro A.
• 通讯作者: Kawashima Shigehiro A.

Live-Cell Protein Modification by Boronate-Assisted Hydroxamic Acid Catalysis

• DOI: 10.1021/jacs.1c07060
• 发表时间: 2021-09-10
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY
• 影响因子: 15
• 作者: Adamson, Christopher;Kajino, Hidetoshi;Kanai, Motomu
• 通讯作者: Kanai, Motomu

Live-cell epigenome manipulation by synthetic histone acetylation catalyst system

• DOI: 10.1073/pnas.2019554118
• 发表时间: 2021-01-26
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Fujiwara, Yusuke;Yamanashi, Yuki;Kanai, Motomu
• 通讯作者: Kanai, Motomu