スフィンゴ脂質代謝異常下で細胞救済に寄与するシグナリング機構の解明

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本年度はスフィンゴ脂質代謝異常による生育異常が生じるリスク下において細胞救済に寄与する機構に関して、以下の成果を得た。(1) 複合スフィンゴ脂質構造多様性破綻酵母で生じる機能異常を補填する救済機構出芽酵母は、15種類の複合スフィンゴ脂質を持つ。この構造多様性の崩壊によって生じる機能異常を調べるために、複合スフィンゴ脂質の多様性を限定させた11種類の複合スフィンゴ脂質構造多様性破綻ライブラリーを構築した。ライブラリーのストレス耐性能を調べた結果、複合スフィンゴ脂質の構造多様性が限定されればされるほど多面的な環境ストレスに対する耐性能が失われていくことが明らかとなった。複合スフィンゴ脂質が一種類だけになった変異株(csg1Δcsh1Δsur2Δscs7Δ (ccssΔ)株)では、細胞壁関連遺伝子の発現が増大していた。また、細胞壁インテグリティー維持に寄与するMAPキナーゼ Slt2がccssΔ株の高温ストレス高感受性の抑圧に寄与していた。さらに、転写因子Msn2, Msn4がccssΔ株で生じる形質膜物性 (透過性、流動性)の異常の補填に寄与しており、本転写因子はccssΔ株の大部分のストレス高感受性を抑圧していることもわかった。これらの結果より、複合スフィンゴ脂質の構造多様性を限定させていくとストレス耐性能が低下していき、Slt2やMsn2/4がその救済にあたることがわかった。(2) 複合スフィンゴ脂質合成阻害剤に対する耐性獲得エルゴステロール合成酵素遺伝子の欠損株が複合スフィンゴ脂質合成阻害剤 (aureobasidin A (AbA))に抵抗性を示すことを見出した。この抵抗性獲得は、Pdr16を介していることがわかり、Pdr16は複合スフィンゴ脂質合成酵素に対するAbAの細胞内におけるアクセシビリティーを制限していることが示唆された。