Decoding the histone code through higher-order structure

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乳がんの新たな治療標的を同定するために、乳がんの予後不良因子として、FKBP52 (FK506 Binding Protein 52)を同定した。FKBP52はERαを安定化することにより、ERαの機能を増強し、がん細胞の増殖を促進させることを明らかにした。ERα陽性乳がんでは抗エストロゲン療法が効果的であるが、ERαが再活性化し再発が問題となっている。このような状況から、再発性乳癌の新規治療法の開発が求められている。FKBP52によるERα安定化メカニズムを明らかにするために、ERα、FKBP52両方に結合するユビキチンリガーゼを探索したところ、がん抑制因子として有名なBRCA1が重要であることがわかった。FKBP52はERαとBRCA1の結合に必要であることや、異性化酵素活性がERαの安定化に重要である結果が得られた。細胞内におけるFKBP52の異性化酵素活性の重要性はほとんど明らかになっていない。私は前年度にFKBP52がヒストンを異性化することを発見し、その部位を同定した。さまざまながん細胞株におけるFKBP52の局在を検討した結果、細胞質だけでなく核内にも局在することがわかった。ヒトにはFKBPファミリーに属する遺伝子は16種類存在する。この中でFKBP52と最も相同性の高いFKBP51の局在についても検討し、さらにはFKBP51抑制時、FKBP52抑制時におけるFKBP52, FKBP51の局在変化や各ヒストン修飾の変化についても検討した。