Decoding the histone code through higher-order structure

通过高阶结构解码组蛋白密码

基本信息

批准号：
21H02403
负责人：
島田緑
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

乳がんの新たな治療標的を同定するために、乳がんの予後不良因子として、FKBP52 (FK506 Binding Protein 52)を同定した。FKBP52はERαを安定化することにより、ERαの機能を増強し、がん細胞の増殖を促進させることを明らかにした。ERα陽性乳がんでは抗エストロゲン療法が効果的であるが、ERαが再活性化し再発が問題となっている。このような状況から、再発性乳癌の新規治療法の開発が求められている。FKBP52によるERα安定化メカニズムを明らかにするために、ERα、FKBP52両方に結合するユビキチンリガーゼを探索したところ、がん抑制因子として有名なBRCA1が重要であることがわかった。FKBP52はERαとBRCA1の結合に必要であることや、異性化酵素活性がERαの安定化に重要である結果が得られた。細胞内におけるFKBP52の異性化酵素活性の重要性はほとんど明らかになっていない。私は前年度にFKBP52がヒストンを異性化することを発見し、その部位を同定した。さまざまながん細胞株におけるFKBP52の局在を検討した結果、細胞質だけでなく核内にも局在することがわかった。ヒトにはFKBPファミリーに属する遺伝子は16種類存在する。この中でFKBP52と最も相同性の高いFKBP51の局在についても検討し、さらにはFKBP51抑制時、FKBP52抑制時におけるFKBP52, FKBP51の局在変化や各ヒストン修飾の変化についても検討した。

为了确定乳腺癌的新治疗靶标，我们确定FKBP52（FK506结合蛋白52）是乳腺癌的预后不良因素。发现FKBP52增强了ERα的功能，并通过稳定ERα促进了癌细胞的增殖。抗雌激素疗法在ERα阳性乳腺癌中有效，但ERα正在重新激活，复发是一个问题。鉴于这种情况，需要开发针对复发性乳腺癌的新疗法。为了阐明FKBP52ERα稳定的机制，我们搜索了与ERα和FKBP52结合的泛素连接酶，发现BRCA1是一种众所周知的癌症抑制剂。 ERα和BRCA1之间的结合需要FKBP52，其异构活性对于稳定ERα很重要。 FKBP52在细胞中的异构化活性的重要性在很大程度上是未知的。我在上一年发现，FKBP52异构化组蛋白并确定了该站点。研究了FKBP52在各种癌细胞系中的定位，发现它不仅在细胞质中，而且在细胞核中定位。人类有16个基因属于FKBP家族。其中，我们还检查了FKBP51的定位，FKBP51对FKBP52具有最高的同源性，还研究了FKBP52和FKBP51的定位变化以及FKBP51抑制和FKBP52抑制期间组蛋白修饰的变化。